הנחיה לגבי תכשירים תרופתיים שמקורם בפלזמה

• שילוב בטקסט הראשי של ההנחיות להערכת הסיכון להעברה ויראלית - פרק 6 חדש של ההנחיות בנושא תכשירים רפואיים שמקורם בפלזמה ( CPMP/BWP/5180/03);
• קישור להנחיה על החלפת בדיקת הפירוגניות של ארנב בחלופה למוצרים תרופתיים שמקורם בפלזמה ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), מבחן.

1. מבוא (מידע רקע)

פלזמה אנושית מכילה חלבונים רבים שברגע שהם מבודדים, מטוהרים ומשולבים בתרופות, הם ממלאים תפקיד מרכזי ברפואה. מוצרים שמקורם בפלזמה הם טיפול מציל חיים, אך כמות הפלזמה הזמינה לפירוק מוגבלת במספר התורמים. לכן, על מנת להבטיח את השימוש הטוב ביותר בדם/פלזמה שנתרם, יתכן החלפת מוצרי ביניים בין יצרנים או שימוש בתהליך ייצור משתנה (ראה להלן).

למרות שהשימוש הטיפולי בעירוי דם מתחיל בתחילת המאה ה-20, השימוש הנרחב בתרופות מבודדות מפלסמה אנושית החל רק בשנות ה-40. בעקבות כניסתה של טכנולוגיית פירוק פלזמה שהומצאה על ידי קון ועמיתיו.

שיפורים בטכנולוגיה של טיהור חלבונים והפרדה מולקולרית אפשרו להשיג מגוון רחב של תרופות, שהשימוש הרפואי בהן משתרע על טווח רחב, ערכן הטיפולי אינו מוטל בספק. עם זאת, הפוטנציאל להעברה ויראלית ידוע היטב, ובשל מספר התרומות הגדול המצטבר, אצווה מזוהמת אחת של מוצר שמקורו בפלסמה, שזיהום שלה עשוי להיות עקב תרומה בודדת, עלולה להעביר מחלה ויראלית למספר גדול. של נמענים. הוקם באמצע שנות ה-80. הגילוי שתרופות שמקורן בפלסמה, במיוחד תרכיזים של גורמי קרישה, היו מעורבים בהעברה נרחבת של נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) והפטיטיס C (שנקראה בעבר non-A, non-B hepatitis) הובילה לשינויים גדולים בתהליכי הייצור, עם הצגת שלבים מיוחדים של ביטול או חיסול של וירוסים אלה ואחרים בדם. בשנות ה-90 ותחילת שנות ה-2000. נגיפים זיהומיים ללא מעטפת זוהו במוצרים רפואיים מסוימים שמקורם בפלסמה. לכן, שיפורים בתהליכים האחרונים כוונו לצמצום נוסף של וירוסים ללא מעטפת כגון הפטיטיס A (HAV) ו-parvovirus B19 (B19V).

האמצעים הננקטים למניעת הדבקה כוללים בחירת תורם, סקר של תרומות בודדות ומאגרי פלזמה לאיתור סמנים זיהומיים של וירוסים ידועים, ואימות תהליך הייצור להשבתת וירוסים. מאז שנות ה-90. האמצעים למזעור הזיהום של פלזמה מקור שופרו באמצעות שיפורים בערכות בדיקה סרולוגיות ושימוש בטכנולוגיית הגברה של חומצות גרעין (NAT) לאיתור DNA ו-RNA ויראלי, ובכך להקטין את החלון הסרונגיטיבי שבמהלכו תרומות נגועות אינן מזוהות.

מקרים אחרונים של גרסה יאטרוגנית מאומתת של Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) עקב עירוי דם בבני אדם בבריטניה מספקים ראיות חזקות לכך ש-vCJD מועבר בעירוי דם. מאז זיהוי המקרים הראשונים של vCJD בשנת 1998, ה-CMLP הציגה אמצעי זהירות על מנת למזער את הסיכון להעברת זיהומים באמצעות מוצרים תרופתיים שמקורם בפלסמה, אשר נבדקים ומתעדכנים ללא הרף לפי הצורך.

באיחוד האירופי, הבסיס המשפטי לתקני איכות ובטיחות מינימליים לחומר המוצא של תכשירים תרופתיים שמקורם בפלזמה נוצר במקביל לחקיקת התרופות, לכן נקבעו נורמות מיוחדות בחקיקה הפרמצבטית. חקיקה זו קבעה אפשרות של אישור מרוכז של קובץ המאסטר של הפלזמה.

בשנת 2003 אימצו הפרלמנט והמועצה האירופי מסגרת "קביעת תקני איכות ובטיחות לאיסוף, בדיקה, עיבוד, אחסון והפצה של דם ורכיבי דם אנושיים...", המכונה גם . כך החל מיום 8.2.05 הוכנסו בתיקון דרישות לאיסוף ובדיקה של דם ורכיבי דם אנושיים, ללא קשר למטרת השימוש בהם. כהמשך, ועדה זו אימצה הנחיות טכניות 2005/61/EC ו-2005/62/EC. בנוסף, מועצת אירופה ערכה "הנחיות להכנה, שימוש והבטחת איכות של רכיבי דם", המכילה מכלול אמצעים שמטרתם להבטיח את הבטיחות, היעילות והאיכות של רכיבי הדם.

מדריך זה מתייחס ל:

תכשירים רפואיים המכילים חלבונים שמקורם בפלזמה כמרכיבים פעילים;

תכשירים רפואיים למחקר המכילים חלבונים שמקורם בפלזמה כמרכיבים פעילים;

חלבונים שמקורם בפלזמה המשמשים כחומרי עזר במוצרים רפואיים, לרבות תכשירים רפואיים למחקר;

חלבונים המופקים מפלזמה המשמשים כחומרים נוספים במכשירים רפואיים.

2. היקף היישום

מוצרים רפואיים המתקבלים מדם ופלסמה אנושיים נכנסים להגדרה של סעיף 10 של סעיף 1: "תרופות המבוססות על רכיבי דם, שהוכנו באופן תעשייתי על ידי ארגונים ציבוריים או פרטיים, מוצרים רפואיים כאלה כוללים, בפרט, אלבומין, גורמי קרישה ואימונוגלובולינים של בני אדם. מָקוֹר." יתרה מכך, חקיקת התרופות חלה גם על פלזמה שהוכנה בשיטה הכרוכה בתהליך תעשייתי (סעיף 2(1)). דוגמה לקטגוריה האחרונה היא פלזמה המטופלת בממס-דטרגנט.

חלקים רבים בהנחיה זו עשויים לחול גם על חומרים פעילים המבודדים ממרכיבים תאיים, כגון המוגלובין.

בהתאם לסעיפים 1, 2 ו-6 של סעיף 3, היקף התחולה אינו כולל דם ורכיבי דם. יתרה מכך, הוא אינו מכסה מוצרים תרופתיים שהוכנו בקנה מידה לא תעשייתי עבור מטופלים בודדים בהתאם למרשם רפואי, אולם חלקים רבים הכלולים במסמך זה עשויים לחול עליהם. הוראה 2001/83/EC יחד עם הנחיות הנציבות הרלוונטיות 2005/61/EC ו-2005/62/EC, בעצם, צריכים להבטיח יישום של תקני מינימום לאיכות ובטיחות הדם ורכיבי הדם במדינות החברות באיחוד האירופי. דרישות אלו חלות, במידת הצורך, גם על מוצרים תרופתיים שמקורם בדם/פלזמה ומיובאים ממדינות שלישיות.

בנוסף, זוהי דרישה חוקית מהיצרן לאשר את עקביות האיכות של אצוות של מוצרים תרופתיים שמקורם בפלזמה לפני הוצאתם לשוק. בנוסף, יש צורך, ככל שמצב הטכנולוגיה הנוכחי מאפשר, לאשר את היעדר מזהמים ויראליים מסוימים.

תקני הפרמקופאה האירופית למוצרים רפואיים שמקורם בפלזמה ניתנים במאמר "פלזמה אנושית לפירוק" ובמאמרים הספציפיים למוצרים רפואיים המופקים מפלזמה (נספחים II ו-III).

מכיוון שהתנועה החופשית של סחורות חלה על כל המוצרים הרפואיים, המדינות החברות חופשיות להחיל דרישות מחמירות יותר על מוצרים רפואיים שמקורם בפלזמה. האמנה על תפקודו של האיחוד האירופי (סעיף 168(4)(א), סעיף XIV) קובע כי אין להגביל את זכותן של המדינות החברות לשמור או להנהיג אמצעי הגנה מחמירים יותר בנוגע לתקני איכות ובטיחות לדם ולנגזרות דם. .

לגוף המוסמך יש את הזכות לדרוש מה-DRU להגיש דוגמאות של כל מוצר תרופתי בתפזורת או כל אצווה של מוצר רפואי לצורך בדיקה במעבדת המדינה לפני שחרורו לשוק (סעיף 114 בדוא"ל עם הבקשה.

אילו אמצעי תשלום זמינים מלבד כרטיס אשראי?

אנו מקבלים שיטות תשלום שונות כולל העברה בנקאית, PayPal ומזומן לשליח.

באיזה פורמט מסופקים המדריכים?

בעת ההזמנה אתה מקבל גישה מיידית ובלתי מוגבלת למסמכים הנרכשים בחשבונך האישי באמצעות ממשק מיוחד. שימו לב שכדי לרכוש חבילה שלמה של מסמכי PharmAdvisor, עליכם לפנות אלינו.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

הַנהָלָה

E.B. ZHIBURT, דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור, S.R. MADZAEV, Ph.D.

המרכז הלאומי לרפואה וכירורגי FSBI על שמו. לא Pirogov" ממשרד הבריאות של רוסיה

לגבי המונוגרפיה הפרמקופאית החדשה

"פלזמה אנושית לשברים"

פלזמת הדם האנושית מכילה חלבונים רבים המבודדים, מטוהרים ומשולבים בתרופות בעלות חשיבות קלינית רבה. מוצרים שמקורם בפלזמה מצילים חיים, אך כמות הפלזמה הזמינה לפירוק מוגבלת במספר התורמים. ב-1 בינואר 2016 נכנס לתוקף המאמר התרופתי "פלזמה אנושית לפירוק". יש עניין להעריך את התאימות של מאמר פרמקופאי זה (PM) עם הנוהג של שירות הדם הרוסי, כמו גם להשוות אותו למונוגרפיה דומה של הפרמקופאה האירופית.

ניתוח ביקורתי של המונוגרפיה הפרמקופאית החדשה חשף מספר חסרונות שלה. יש הרבה מילות נטל ב-FS המקומי. לדוגמה, בסעיף "תורמים" הביטוי הארוך "ליצור פלזמה של דם אנושי, פלזמה של תורמים בריאים שנבחרה על סמך תוצאות בדיקה רפואית, בדיקת היסטוריה רפואית ובדיקות דם מעבדתיות בהתאם לדרישות של ניתן להשתמש בתקנות הנוכחיות" ניתן לקצר ללא כאב למשפט: "פלזמת דם אנושית מתקבלת מתורמים שנבחרו בהתאם לדרישות התקנות הנוכחיות". המונח "יחידת פלזמה" בשימוש ב-FS הוא תרגום לא מוצלח של המונח האנגלי "יחידת פלזמה". ברוסית מקובל יותר לומר "מנת פלזמה". זוהי טעות חמורה להגביל את רשימת השיטות לבדיקת סמנים סרולוגיים של זיהומים למבחן חיסוני אחד המקושר לאנזים. ברוסיה, השימוש ב-3 שיטות אימונולוגיות נוספות מוסדר למטרה זו: ניתוח אימונוכימילומיננסצנטי, המאגלוטינציה פסיבית ומשקעים. אם ניגש לכך באופן רשמי, אז אפילו מעבדת רוספלסמה לא תוכל לבחון תורמים באמצעות ציוד שנרכש במסגרת הפרויקט הלאומי "בריאות".

מילות מפתח:

פלזמה, תורם, חלוקה, בדיקה, זיהומים

מילות מפתח: פלזמה, תורם, חלוקה, בדיקה, זיהום

המאמר מעריך את ההתאמה בין המאמר הפרמקופי החדש "פלזמה אנושית לפירוק" לבין הפונקציות של שירות הדם הרוסי; יש השוואה למונוגרפיה המקבילה של הפרמקופיה האירופית. הכותבים מסכמים כי יש לערוך את השינויים הבאים במאמר התרופתי החדש: ביטול: הגבלות על שיטות בדיקה לסמני זיהום, דרישה להסגר חובה בפלזמה, בדיקות ספציפיות למין, בדיקת פעילות ספציפית בייצור אימונוגלובולין תקין. E.B. ZHIBURT, MD, פרופ', S.R. MADZAEV, MD, המרכז הלאומי לרפואה וכירורגי על שם N.I. Pirogov, MH RF. על המאמר הפארמקופי החדש "פלזמה אנושית לשבר".

בדיקה לאחר תום תקופת ההסגר הקבועה של אחסון פלזמה טרייה קפואה, ניתן להשתמש בפלזמה טרייה קפואה לייצור מוצרי דם או עירוי למקבל, בתנאי שגורמים ביולוגיים פתוגניים אינם פעילים".

הדרישה לדחות תורמים עם "סממנים ספציפיים ולא ספציפיים של זיהום" אינה ברורה. מהו "סמן לא ספציפי של זיהום"? סמנים ספציפיים של זיהום כוללים נוגדנים מגנים, כגון אנטי-HBs. נוכחותם מהווה יתרון ותנאי לקבלת אימונוגלובולין. למה להרוס פלזמה כזו? הסגר כפוי הוא רע כי הוא מפחית את התחרותיות שלנו. המשפט מסתורי: "לפני יצירת מאגר ייצור (עומס), יחידות פלזמה בודדות משולבות לבדיקת ביצועים." טעות נוספת היא הגבלת טכנולוגיות הגברה של חומצת גרעין של פתוגן לשיטת תגובת שרשרת אחת של פולימראז בלבד. לדוגמה, שיטת ההגברה בתיווך שעתוק המשמשת ברוסיה הראתה רגישות גבוהה יותר במספר בדיקות.

תמוה שבשני המשפטים הסמוכים צבע הפלזמה שונה: צהוב וירוק. ההערכה שנקבעה לגבי אותנטיות הפלזמה לחלוקה באמצעות סרום כנגד חלבונים בסרום אנושיים, בקר, סוסים וחזירים מפתיעה. אין דרישה כזו בפרמקופאה האירופית.

על המאמר הפארמקופי "פלזמה אנושית לשבר"

ארגוני שירותי הדם הרוסיים עובדים רק עם אנשים ומבטיחים מעקב אחר כל מנה. אתה צריך דמיון כלשהו כדי לדמיין בקר, סוסים וחזירים באולמות התורמים של תחנות עירוי הדם שלנו.

בסעיף "פעילות ספציפית", נראה מיותר לחלוטין לדרוש ייצור של תכשירי אימונוגלובולינים אנושיים תקינים כדי לציין את התוכן הכמותי של נוגדנים אנטיבקטריאליים (לפחות נגד פתוגן אחד) ונוגדנים אנטי-ויראליים (לפחות נגד פתוגן אחד). אלו מחקרים לא הגיוניים (חסרי משמעות) מכבידים (למה מסתכלים על נוגדנים לחיידקים ונגיפים מסוימים (כלשהם!). יש להסיר לחלוטין את הפסקה הזו. לדעתנו, יש להסיר גם את הסעיף "בטיחות וירוסים" (מצחיק לכלול עגבת בסעיף זה), שמשכפל בלשון הרע את הדרישות המפורטות בסעיף "יחידת פלזמה אישית". בהחלט יש צורך לנסח כי מטרת המחקר היא הדם של התורם, שנבחר במהלך תהליך התרומה, ולא מיכל עם פלזמה מאוחסנת.

יש להתאים את הדרישות לתיוג פלזמה לסטנדרטים הלאומיים.

הכיתוב "נוגדנים ל-HIV-1, HIV-2, וירוס הפטיטיס C ואנטיגן משטח הפטיטיס B חסרים" המוצבת הן על הפלזמה והן על מוצרי הדם המוגמרים היא הבושה שלנו. מסתבר שאולי יש וירוסים, אבל הם עשו רק בדיקה בנאלית, אבסורדית לחלוטין (ללא אנטיגן p24, ללא NAT). בניגוד לפרמקופאה האירופית, מונוגרפיית הפרמקופאה המקומית אינה מגדירה את רמות הרגישות של שיטות ביולוגיות מולקולריות ואינה מרמזת על קביעת מעכבים טבעיים של חומצות גרעין.

ניתוח של מאמר הפרמקופאי החדש הראה שהוא זקוק לעריכה רצינית.

דהיינו: יש צורך לבצע את השינויים הבאים במונוגרפיה הפרמקופאית החדשה - לבטל את ההגבלות על שיטות הסקר לסמני זיהום, הדרישה להסגר חובה בפלזמה, בדיקות ספציפיות למין, וחקר פעילות ספציפית בייצור תקין. אימונוגלובולין. ^

מקורות

1. צו של משרד הבריאות של רוסיה מס' 768 מיום 21 בנובמבר 2014 "על אישור מונוגרפיות פרמקופיות כלליות ומונוגרפיות פרמקופיות".

2. פלזמה אנושית לפירוק. 07/2008:0853. פרמקופיה אירופאית 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/EP7/0853E.PDF נגישה ב-11/02/2015).

3. צו של ממשלת הפדרציה הרוסית מיום 31 בדצמבר 2010 מס' 1230 "על אישור הכללים ושיטות המחקר וכללים לבחירת דגימות דם תורם הנחוצות ליישום ויישום של תקנות טכניות על דרישות הבטיחות של דם, מוצריו, תמיסות מחליפי דם ואמצעים טכניים המשמשים בטיפול בעירוי-עירוי".

4. מעבדה להקרנה סרולוגית של פלזמה תורמת, קירוב/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (נכון ל-26/10/2015).

5. צו של ממשלת הפדרציה הרוסית מיום 26 בינואר 2010 מס' 29 "על אישור תקנות טכניות על דרישות הבטיחות של דם, מוצריו, פתרונות מחליפי דם ואמצעים טכניים המשמשים בטיפול בעירוי ועירוי."

6. תקן לאומי של הפדרציה הרוסית GOST R 52938-2008 "דם תורם ומרכיביו. מיכלים עם דם משומר או מרכיביו. צִיוּן".

7. Zhiburt E.B. טיפול ברכיבי דם ומוצרים. רמיום, 2004, 11: 56-57.

8. Zhiburt E.B. שיפור הבטיחות הוויראלית של מוצרי דם. שְׁאֵלָה Virology, 2004, 49(4): 46-48.

חוץ מזה...

שירות המס הפדרלי יישם תיוג אלקטרוני של תרופות ברוסיה

סגן ראש הממשלה הראשון של הפדרציה הרוסית, איגור שובאלוב, הנחה את שירות המס הפדרלי (FTS) ליישם מערכת תיוג אלקטרוני לתרופות, כמו גם למוצרי תעשייה קלה ומוצרי מזון כדי לזהות אותם ולהילחם בסחורות מזויפות. הוא הדגיש כי לא מדובר במשטר בדיקות, אלא בפריסה הרחבה ביותר האפשרית של מערכת התיוג החדשה ביחס לקטגוריות הרגישות ביותר של סחורות בתנאים הנוכחיים. הפרויקט להכנסת מערכת לניטור מחזור תרופות ממלכתית, המספקת סימון פרטני של אריזות תרופות, פותח על ידי משרד הבריאות בקיץ האחרון. אמצעי כזה יפשט את הליכי המכס כאשר משלוחי סמים חוצים את גבולות הפדרציה הרוסית, וגם יסבך את הכנסת מוצרים מזויפים ומזויפים לשוק המקומי.

משרד הבריאות נערך לאפשר מכירת תרופות במרכולים

משרד הבריאות החל לפתח הצעת חוק למכירת רשימה מצומצמת של תרופות ברשתות מזון קמעונאיות. הודעה על תחילת העבודה על המסמך מתפרסמת בפורטל המאוחד של טיוטות פעולות משפטיות רגולטוריות. המשרד מציע לבצע מספר שינויים בחוקים הפדרליים "על מחזור התרופות" מס' 61-FZ ו"על רישוי של סוגי פעילויות מסוימים" מס' 99-FZ. מדרכונה של הצעת החוק עולה כי פיתוחה הוחל מטעמו של סגן ראש הממשלה הראשון איגור שובאלוב. סוגיית האפשרות למכור קטגוריות מסוימות של תרופות ללא מרשם בחנויות מכולת נידונה שוב ושוב בממשלה במהלך השנים האחרונות. משרד הבריאות, כמו גם נציגי איגודי רשתות הפארם, התנגדו ליוזמה זו.

5. אם יוחלפו באופן קבוע או זמני האחראי או האנשים המפורטים בסעיף 3 לעיל, על מוסד איסוף/בדיקת הדם להודיע ​​לאלתר לגורם המוסמך על שמו של האחראי החדש ותאריך מינויו.

פלזמה לפירוק(פלזמה לפירוק): החלק הנוזלי של הדם שנתרם שנשאר לאחר הפרדת תאי הדם, נאסף במיכל עם נוגד קרישה, או שנשאר לאחר הפרדה על ידי סינון מתמשך או צנטריפוגה של דם עם נוגד קרישה במהלך הליך אפרזה. הוא מיועד לייצור תרופות המתקבלות מפלסמה, המתוארות בפרמקופאה של המדינה של הפדרציה הרוסית, בפרט, אלבומין, גורמי קרישת דם ואימונוגלובולין אנושי.

מוצרי דם(מוצרי דם): תרופות טיפוליות המתקבלות מדם או פלזמה שנתרם.

תוכנית פיצול חוזים למדינות שלישיות(תוכנית חלוקה של חוזים במדינות שלישיות): חלוקת חוזה במיזם לפירוק או ייצור של תרופות מפלסמה נתרמת, שנמצא בפדרציה הרוסית, תוך שימוש בחומרי גלם ממדינות אחרות; יתר על כן, המוצרים המיוצרים אינם מיועדים לשימוש בפדרציה הרוסית.

אדם מורשה(אדם מוסמך): מדובר באדם שמונה על ידי יצרן התכשירים המאשר את התאמתם של תכשירים רפואיים לדרישות שנקבעו במהלך רישומם במדינה ומבטיח שהמוצרים מיוצרים בהתאם לדרישות תקנון זה. תחומי האחריות של האדם המורשה מתוארים בפירוט בסעיף 2 של חלק א' ובנספח 16 לכללים אלה.

מתקן לאיסוף/בדיקת דםמתקן דם: מפעל האחראי על כל היבט של איסוף ובדיקה של דם או רכיבי דם שנתרם, ללא קשר לייעודם, ולעיבודם, אחסונם ומסירתם כאשר הם מיועדים לעירוי. מונח זה אינו חל על בנקי דם בבתי חולים, אך כן חל על מתקנים המבצעים פלזמפרזיס.

פיצול, צמח חלוקה(פרקציה, מפעל הפרקציה): הפרקציה הוא תהליך טכנולוגי במפעל (מפעל הפרקציה) שבמהלכו מופרדים/מטהרים רכיבי פלזמה בשיטות פיזיקליות וכימיות שונות, למשל, משקעים, כרומטוגרפיה.

1 אזור שימוש

1.1. הוראות נספח זה חלות על מוצרים רפואיים המתקבלים מדם תורם או פלזמה שחולקו בפדרציה הרוסית או מיובאים לפדרציה הרוסית. הנספח חל גם על חומרי הגלם למוצרים רפואיים כאלה (לדוגמה, פלזמה תורמת). דרישות אלה חלות גם על חלקים יציבים של דם או פלזמה שנתרמו (לדוגמה, אלבומין) הכלולים במכשירים רפואיים.

1.2. נספח זה קובע דרישות מיוחדות של כללים אלה לגבי ייצור, אחסון והובלה של פלזמה תורמת המשמשת לחלוקה ולייצור מוצרים רפואיים המתקבלים מדם או פלזמה שנתרמו.

1.3. נספח זה קובע הוראות מיוחדות במקרים בהם חומרי הזנה מיובאים ממדינות שלישיות ובמקרים של תוכניות חלוקת חוזים למדינות שלישיות.

1.4. נספח זה אינו חל על רכיבי דם המיועדים לעירוי.

2. עקרון

2.1. תרופות המתקבלות מדם או פלזמה התורמים (כמו גם החומרים הפעילים (הפרמצבטיים) שלהן המשמשים כחומרי מוצא) חייבות לעמוד בדרישות של כללים אלה, כמו גם בתיק הרישום של התרופה. הם נחשבים למוצרי רפואה ביולוגיים וחומרי מוצא המכילים חומרים ביולוגיים כגון תאים אנושיים או נוזלים (כולל דם או פלזמה). בשל האופי הביולוגי של מקורות חומר הגלם, לאחרונים יש מאפיינים אופייניים מסוימים. לדוגמה, חומרי גלם עשויים להיות מזוהמים בחומרים זיהומיים, במיוחד וירוסים. לפיכך, האיכות והבטיחות של תכשירים רפואיים מסוג זה תלויים בשליטה על חומרי המוצא ומקור המקור שלהם, וכן בהליכים טכנולוגיים נוספים, לרבות בדיקת סמנים מדבקים, הסרה והשבתה של וירוסים.

2.2. כל החומרים הפעילים (פרמצבטיים) המשמשים כחומרי מוצא למוצרים רפואיים חייבים לעמוד בדרישות של כללים אלה (ראה סעיף 2.1 לנספח זה). בכל הנוגע לאיסוף ובדיקה של חומרי גלם המתקבלים מדם או פלזמה שנתרמו, יש לעמוד בדרישות שנקבעו להלן. האיסוף והבדיקה צריכים להתבצע בהתאם למערכת איכות מתאימה, לתקנים ומפרטים רלוונטיים. כמו כן, יש לעמוד בדרישות העדכניות לגבי מעקב מתורם למקבל והודעה על תופעות לוואי ותופעות לוואי. בנוסף, צריך להיות מודרך על ידי פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית.

2.3. חומרי גלם המיובאים ממדינות שלישיות לייצור מוצרים רפואיים המתקבלים מדם או פלזמה שנתרם, אם מוצרים אלה מיועדים לשימוש או הפצה בפדרציה הרוסית, חייבים לעמוד בסטנדרטים המקבילים לאלה הנהוגים בפדרציה הרוסית לגבי מערכות האיכות של מוסדות איסוף/בדיקת דם. כמו כן, יש לעמוד בדרישות שנקבעו לעקיבות מתורם למקבל ולהודעה על תופעות לוואי ותגובות שליליות, כמו גם עמידה בדרישות העדכניות לגבי דם ורכיבי דם.

2.4. בעת ביצוע תוכניות חלוקה במסגרת חוזה עם מדינות שלישיות, חומרי הזנה המיובאים ממדינות אחרות חייבות לעמוד בדרישות הקיימות בפדרציה הרוסית. עבודה המתבצעת בפדרציה הרוסית חייבת לעמוד במלואו בכללים אלה. יש לעמוד בדרישות הקיימות בפדרציה הרוסית לגבי מערכות האיכות של מוסדות איסוף/בדיקות דם. כמו כן, יש לעמוד בדרישות שנקבעו לעקיבות מתורם למקבל ולהודעה על תופעות לוואי ותגובות שליליות, כמו גם עמידה בדרישות העדכניות לגבי דם ורכיבי דם.

2.5. כללים אלו חלים על כל השלבים לאחר איסוף ובדיקת דם (לדוגמה, עיבוד (כולל הפרדה), הקפאה, אחסון והובלה ליצרן). ככלל, פעילויות אלו צריכות להיות באחריותו של אדם מורשה של המיזם שהוא מורשה לייצור מוצרים רפואיים.קרנות. אם שלבי עיבוד ספציפיים לפירוק פלזמה מבוצעים במתקן לאיסוף/בדיקת דם, ניתן להגדיר שם אדם ייעודי, אך ייתכן שהנוכחות והאחריות לא יהיו זהות לאלו של האדם האחראי. כדי לפתור את המצב הספציפי הזה וכדי להבטיח שהאחריות המשפטית של האדם המורשה מתקיימת כהלכה, על המפרק (יצרן התרופות) להיות בעל הסכם עם המתקן לאיסוף/עיבוד דם. על החוזה לעמוד בדרישות המתוארות בסעיף 7 בחלק I של כללים אלה ולקבוע את האחריות הרלוונטית ואת הדרישות המפורטות לאבטחת איכות. על האחראי על המתקן לאיסוף/בדיקת דם והמורשה של חברת הפרקציה (יצרן תרופות) להשתתף בהכנת הסכם כאמור. כדי לאשר שהמתקן לאיסוף/בדיקת דם עומד בתנאי הסכם כזה, על האדם המורשה לוודא שמתבצעות ביקורות מתאימות.

2.6. דרישות תיעוד מיוחדות והסדרים אחרים לחומרי מוצא למוצרים תרופתיים שמקורם בפלזמה מצוינות בתיק הפלזמה הראשי.

3. ניהול איכות

3.1. ניהול האיכות צריך לכסות את כל השלבים מבחירת התורם ועד לאספקת המוצרים המוגמרים. יש לעמוד בדרישות העקיבות הרלוונטיות לפני מסירת הפלזמה למתקן הפירוק ובמהלך המסירה עצמה, כמו גם בכל השלבים הקשורים לאיסוף ובדיקה של דם או פלזמה שנתרמו המיועדים לייצור מוצרים רפואיים.

3.2. איסוף דם או פלזמה המשמשים כחומר גלם לייצור תכשירים רפואיים צריך להתבצע במתקני איסוף/בדיקת דם, ובדיקות צריכות להתבצע במעבדות המיישמות מערכות איכות העומדות בדרישות העדכניות, בעלות אישור מתאים. על ידי גוף מוסמך, והם כפופים לבדיקה שוטפת בהתאם לחקיקה הנוכחית. אם ליצרן יש תוכניות חלוקה במסגרת חוזים למדינות שלישיות, הוא מחויב להודיע ​​על כך לגוף המורשה.

3.3. אם פלזמה מיובאת ממדינות שלישיות, יש לספק אותה רק על ידי ספקים מאושרים (למשל מתקני איסוף/בדיקת דם, כולל מחסנים חיצוניים). ספקים אלה חייבים להיות מוגדרים במפרטי חומרי הזנה שנקבעו על ידי מתקן החלוקה/ייצור ואושרו על ידי הרשות המוסמכת (לדוגמה, לאחר בדיקה), וכן על ידי האדם המורשה של מתקן החלוקה בפדרציה הרוסית. סעיף 6.8 לנספח זה מתאר את ההערכה והאישור של פלזמה (פלזמה חלוקה) כחומר הזנה.

3.4. על המפרק/יצרן המוצר המוגמר להכשיר ספקים, לרבות ביקורתם, בהתאם לנהלים בכתב. יש להכשיר מחדש ספקים באופן קבוע תוך שימוש בגישה מבוססת סיכונים.

3.5. על המפרק/יצרן המוצר המוגמר להתקשר בהסכמים בכתב עם מתקני איסוף/בדיקת הדם שהם ספקים.

כל הסכם כזה חייב לשקף, לכל הפחות, את ההיבטים הבאים:

הגדרת חובות ואחריות;

דרישות למערכת האיכות ולתיעוד;

קריטריונים לבחירת תורמים ובדיקות;

דרישות להפרדת דם לרכיבי דם ופלזמה;

הקפאת פלזמה;

אחסון והובלה של פלזמה;

עקיבות ומידע לאחר תרומת/איסוף דם (כולל תופעות לוואי).

למפרק/יצרן התרופות חייבות להיות תוצאות בדיקה זמינות עבור כל יחידות חומרי הגלם המסופקות על ידי מתקן איסוף/בדיקת הדם. כמו כן, יש לקבוע בחוזה בכתב כל שלב המבוצע במסגרת חוזה משנה.

3.6. יש להקים מערכת בקרת שינויים מתאימה כדי לתכנן, להעריך ולתעד את כל השינויים שעשויים להשפיע על איכות המוצר, הבטיחות או העקיבות. יש להעריך את ההשפעה הפוטנציאלית של השינויים המוצעים. יש לקבוע את הצורך בבדיקות נוספות או אימות, במיוחד במהלך שלבי השבתת הנגיף והסרה.

3.7. כדי למזער את הסיכונים הקשורים לגורמים זיהומיים ולגורמים זיהומיים חדשים, יש ליישם אמצעי אבטחה נאותים. מערכת כזו צריכה לכלול הערכת סיכונים ל:

קבע את זמן ההחזקה של מלאי הייצור (זמן הסגר פנימי) לפני עיבוד פלזמה להסרת מינונים שיש בהם ספק (מינונים שנלקחו במהלך התקופה הקבועה בחוק לפני שנקבע כי מנות שנלקחו מתורמים בסיכון גבוה היו צריכים להיות מודרים מעיבוד, למשל עקב תוצאת בדיקה חיובית);

שקול את כל ההיבטים הקשורים להפחתת וירוסים ו/או בדיקה לאיתור גורמים זיהומיים או אנלוגים שלהם;

קבע הזדמנויות הפחתת וירוסים, גדלי אצווה של חומרי גלם והיבטים משמעותיים אחרים בתהליך הייצור.

4. פעקיבותופעילויות לאחר איסוף דם

4.1. צריכה להיות מערכת המאפשרת מעקב מהתורם למינון שנאסף במתקן איסוף/בדיקת הדם והלאה לאצוות התכשיר הרפואי ולהיפך.

4.2. יש להגדיר אחריות לעקיבות המוצר (איסור על היעדר שלב כלשהו):

מהתורם והמינון שנלקח במתקן איסוף/בדיקת דם ועד למתקן הפרקציה (זה באחריות האחראי במתקן איסוף/בדיקת דם);

מהמפרק ליצרן התכשיר ולכל קבלן משנה, ללא קשר אם זה יצרן התכשיר הרפואי או המכשיר הרפואי (זו באחריות הגורם המורשה).

4.3. נתונים הנדרשים לעקיבות מלאה חייבים להישמר למשך 30 שנה לפחות, אלא אם נקבע אחרת בחוק.

4.4. ההסכמים המפורטים בסעיף 3.5 לנספח זה בין מתקני איסוף/בדיקת דם (כולל מעבדות ייחוס) לבין המפרק/יצרן חייבים להבטיח שהמעקב ופעילויות לאחר האיסוף מכסות את כל השרשרת מאיסוף פלזמה ועד כל היצרנים האחראים למתן אישור לייצור. מוצרים מוגמרים.

4.5. מתקני איסוף/בדיקת דם חייבים להודיע ​​למפרק/יצרן על כל אירוע שעלול להשפיע על איכות או בטיחות המוצר, כמו גם מידע חשוב אחר שהושג לאחר קבלת תורם או אישור שחרור פלזמה, כגון מידע משוב (מידע שהתקבל לאחר איסוף דם). אם המפרק/יצרן ממוקם במדינה אחרת, יש לדווח על המידע ליצרן הנמצא בפדרציה הרוסית האחראי על הנפקת האישור למוצר התרופה. בשני המקרים, מידע כזה, אם רלוונטי לאיכות ובטיחות המוצר המוגמר, חייב להיות מובא לידיעת הגוף המוסמך האחראי על המפרק/יצרן של תכשירים רפואיים.

4.6. במקרה שתוצאת הבדיקה על ידי הגורם המוסמך של מתקן איסוף/בדיקת הדם היא ביטול הרישיון/תעודה/היתר הקיים, יש להודיע ​​גם כמפורט בסעיף 4.5 לנספח זה.

4.7. נהלי הפעלה סטנדרטיים צריכים לתאר את ניהול המידע שהושג לאחר איסוף דם, וצריכים לקחת בחשבון דרישות רישוי ונהלי דיווח לרשויות מוסמכות. יש צורך לנקוט באמצעים מתאימים לאחר איסוף דם, אשר נקבעו בדרישות החוק.

5. מקום וציוד

5.1. כדי למזער זיהום מיקרוביאלי או החדרת חומר זר לאצוות הפלזמה, יש לבצע הפשרה ואיגום של יחידות פלזמה באזורים העומדים בדרישות הניקיון המינימליות בדרגה D המפורטות בנספח 1 לתקנות אלה. ביגוד מתאים, לרבות מסכות פנים. וכפפות, יש ללבוש . כל שאר הפעולות עם מוצרים פתוחים במהלך התהליך הטכנולוגי צריכות להתבצע בתנאים העונים על הדרישות הרלוונטיות של נספח 1 לכללים אלה.

5.2. בהתאם לדרישות נספח 1 לתקנות אלו, יש לבצע ניטור שוטף של סביבת הייצור, במיוחד במהלך פתיחת מכלי פלזמה וכן במהלך תהליכי ההפשרה והשילוב. יש לקבוע קריטריוני קבלה.

5.3. בעת ייצור תכשירים רפואיים המופקים מפלסמה שנתרמה, יש להשתמש בשיטות מתאימות להשבתה או להסרה של וירוסים ולנקוט באמצעים מתאימים למניעת זיהום של מוצרים מעובדים במוצרים לא מעובדים. עבור שלבי תהליך המתרחשים לאחר השבתה ויראלית, יש להשתמש בחדרים ובציוד נפרדים ייעודיים.

5.4. כדי להימנע מהכנסת סיכונים של זיהום של ייצור מתמשך עם וירוסים המשמשים במהלך בדיקות אימות, אין לבצע אימות של שיטות הפחתת וירוסים באמצעות טכנולוגיית ייצור. אימות במקרה זה צריך להתבצע בהתאם לתקנות הרלוונטיות.

6. הפקה

חומרי מזון

6.1. חומרי הגלם ההתחלתיים חייבים לעמוד בדרישות הפרמקופיה הממלכתית של הפדרציה הרוסית, וכן לעמוד בתנאים הכלולים בתיק הרישום הרלוונטי, כולל תיק הפלזמה הראשי. דרישות אלה חייבות להיות מוגדרות בהסכם בכתב (ראה סעיף 3.5 לנספח זה) בין מתקן איסוף/בדיקת הדם לבין המפרק/יצרן. יש לשלוט עליהם באמצעות מערכת איכות.

6.2. חומרי הזנה עבור תוכניות חלוקה במסגרת חוזה עבור מדינות שלישיות חייב לעמוד בדרישות המפורטות בסעיף 2.4 של נספח זה.

6.3. בהתאם לסוג האיסוף (למשל, איסוף דם מלא או אפרזה אוטומטית), עשויים להידרש שלבי עיבוד שונים. יש לציין את כל שלבי העיבוד (למשל צנטריפוגה ו/או הפרדה, דגימה, תיוג, הקפאה) בהוראות כתובות.

6.4. יש להימנע מכל ערבוב של יחידות ודגימות, במיוחד במהלך תיוג, כמו גם כל זיהום, כגון בעת ​​חיתוך מקטעי צינורות/מכלי מכסה.

6.5. הקפאה היא שלב קריטי בשחרור חלבונים שאינם יציבים בפלזמה, כגון גורמי קרישה. לכן, הקפאה צריכה להתבצע בשיטות מאומתות בהקדם האפשרי לאחר איסוף הדם. במקרה זה, יש צורך לדבוק בדרישות של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית.

6.6. יש להגדיר ולתעד את התנאים לאחסון והובלה של דם או פלזמה למתקן הפירוק בכל שלבי שרשרת האספקה. יש להודיע ​​למתקן הפרקציה על כל חריגה מהטמפרטורה שצוינה. יש להשתמש בציוד שעבר הסמכה ובנהלים שעברו תוקף.

הערכה/הרשאה לשחרור פלזמת חלוקה המשמשת כחומר הזנה

6.7. אישור לשחרור פלזמה לפירוק (מהסגר) יכול להיעשות רק באמצעות מערכות ונהלים המבטיחים את האיכות הדרושה לייצור המוצר המוגמר. ניתן לספק פלזמה למפרק/יצרן רק לאחר תיעוד על ידי האדם האחראי (או, במקרה של איסוף דם/פלזמה במדינות שלישיות, אדם בעל אחריות וכישורים שוות ערך) שהפלזמה שיש לפצל עומדת בדרישות מפרטים המפורטים בחוזים הכתובים הרלוונטיים, וכן כי כל השלבים בוצעו בהתאם לכללים אלה.

6.8. השימוש בכל מיכלי הפלזמה לפירוק עם הכניסה למתקן החלוקה חייב להיות מאושר על ידי גורם מורשה. על האדם המורשה לאשר שהפלזמה תואמת את כל הדרישות של המונוגרפיות הפרמקופיות של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית, וכן עומדת בתנאים של תיק הרישום הרלוונטי, כולל התיק הראשי של הפלזמה, או, במקרה זה. של שימוש בפלזמה עבור תוכניות חלוקה לפי חוזה למדינות שלישיות, כל הדרישות המפורטות בסעיף 2.4 של נספח זה.

עיבוד פלזמה לפירוק

6.9. שלבי תהליך הפירוק משתנים בהתאם למוצר וליצרן. הם כוללים בדרך כלל שלבי פירוק/טיהור שונים, וחלקם עשויים לסייע בהשבתה ו/או הסרה של זיהום אפשרי.

6.10. יש לקבוע דרישות לאיסוף, דגימת פלזמה מאוחדת, חלוקה/טיהור ותהליכי אי-הפעלה/הסרה של וירוסים ולהקפיד עליהם.

6.11. שיטות המשמשות בתהליך השבתת הנגיף צריכות להתבצע תוך הקפדה על נהלים מאושרים. שיטות אלה צריכות להיות עקביות עם השיטות ששימשו לאימות הליכי השבתת נגיפי. יש לבצע חקירה יסודית של כל הליכי השבתת הנגיפים שנכשלו. הקפדה על תהליך מאומת חשובה במיוחד בהליכי הפחתת וירוסים, שכן כל חריגה עשויה להוות סיכוני בטיחות למוצר המוגמר. יש להקפיד על נהלים לטיפול בסיכונים אלו.

6.12. כל עיבוד מחדש או עיבוד מחדש יכול להתבצע רק לאחר ביצוע אמצעי ניהול סיכונים איכותיים ורק בשלבים מסוימים של התהליך, כמפורט בתיק הרישום הרלוונטי.

6.13. צריכה להיות מערכת להפרדה/הבחנה ברורה בין תכשירים רפואיים או תוצרי ביניים שעברו הליכי השבתה/הסרה של וירוס לבין אלו שלא.

6.14. בהתאם לתוצאה של תהליך ניהול סיכונים יסודי (בהתחשב בהבדלים אפשריים בנתונים אפידמיולוגיים), ניתן להתיר ייצור על בסיס מחזור ייצור כאשר פלזמה/תוצרי ביניים ממוצא שונה מעובדים באותו מתקן, כולל נהלי ההפרדה הברורים הדרושים והזמינות של נוהלי ניקיון מאושרים שנקבעו. דרישות לפעילויות כאלה צריכות להתבסס על תקנות רלוונטיות. תהליך ניהול הסיכונים צריך להחליט אם יש צורך להשתמש בציוד מיוחד במקרה של תוכניות חלוקה למדינות שלישיות.

6.15. עבור תוצרי ביניים המיועדים לאחסון, יש לקבוע חיי מדף על סמך נתוני יציבות.

6.16. יש לקבוע ולתעד דרישות לאחסון והובלה של מוצרי ביניים ומוצרי רפואה מוגמרים בכל שלבי שרשרת האספקה. יש להשתמש בציוד שעבר הסמכה ובנהלים שעברו תוקף.

7. בקרת איכות

7.1. יש לקבוע דרישות לבדיקת וירוסים או גורמי זיהום אחרים תוך התחשבות בידע חדש על גורמים זיהומיים וזמינותן של שיטות בדיקה מאומתות.

7.2. יש לנטר את המאגר ההומוגני הראשון של פלזמה (לדוגמה, לאחר הפרדת קריו-משקל ממאגר הפלזמה) באמצעות שיטות מאומתות עם רגישות וספציפיות מתאימות בהתאם למונוגרפיות התרופתיות הרלוונטיות של הפרמקופאה של המדינה של הפדרציה הרוסית.

8. מתן אישור לשחרור ביניים

ומוצרים מוגמרים

8.1. שחרור של אצוות בלבד שהופקו מבריכות פלזמה שנמצאו שליליות לסמנים/נוגדנים של וירוסים כתוצאה משליטה וכן נמצאו עומדים בדרישות של מאמרים פרמקופיים של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית (כולל מגבלות מיוחדות התוכן של וירוסים) ומפרטים מאושרים (למשל תיק מאסטר פלזמה).

8.2. מתן אישור לשחרור מוצרי ביניים המיועדים להמשך עיבוד בתוך המיזם או מסירה למפעל אחר וכן מתן אישור לשחרור תכשירים רפואיים מוגמרים חייבים להתבצע על ידי גורם מוסמך בהתאם לדרישות. של תיק הרישום המאושר.

8.3. על האדם המורשה להנפיק אישור לשחרור מוצרי ביניים או מוגמרים המשמשים לתוכניות חלוקה במסגרת חוזה עבור מדינות שלישיות, בהתבסס על התקנים המוסכמים עם הלקוח, וכן בהתאם לדרישות כללים אלה. אם מוצרים רפואיים כאלה אינם מיועדים לשימוש בפדרציה הרוסית, ייתכן שהדרישות של מאמרים פרמקופיים של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית לא יחולו עליהם.

9. אחסון דגימות בריכות פלזמה

9.1. ניתן להשתמש בבריכה אחת של פלזמה לייצור של כמה אצוות ו/או תרופות. יש לשמור דגימות בקרה של כל מאגר פלזמה והרשומות הנלוות למשך פחות משנה אחת מעבר לתאריך התפוגה של המוצר התרופתי המתקבל מאותו מאגר עם חיי המדף הארוכים ביותר של כל המוצרים הרפואיים המתקבלים מאותו מאגר פלזמה.

10. פינוי פסולת

10.1. יש לתעד נהלים כתובים לאחסון וסילוק בטוחים של פסולת, חומרים חד פעמיים ומוזרקים (למשל, פריטים מזוהמים, פריטים מתורמים נגועים ודם, פלזמה, חומרים ביניים או מוצרי רפואה מוגמרים שפג תוקפם).

נספח 15

הסמכה ואימות

עִקָרוֹן

1. נספח זה מתאר את עקרונות ההסמכה והאימות החלים על ייצור מוצרים רפואיים. תקנה זו מחייבת את היצרנים לקבוע איזו עבודת אימות נחוצה כדי להדגים שליטה בהיבטים קריטיים של הפעולות הספציפיות שלהם. יש לאמת שינויים משמעותיים שנעשו בחצרים, בציוד ובתהליכים שעלולים להשפיע על איכות המוצר. יש להשתמש בגישה מבוססת סיכונים כדי לקבוע את היקף והיקף האימות.

תכנון אימות

2. יש לתכנן את כל פעילויות האימות. מרכיבי המפתח של תוכנית האימות צריכים להיות מוגדרים בבירור ומתועדים בתוכנית האימות הראשית או במסמכים מקבילים.

3. תוכנית האימות הראשית צריכה להיות מסמך מסכם שנכתב בצורה תמציתית, מדויקת וברורה.

4. תוכנית האימות הראשית צריכה להכיל, לכל הפחות, את המידע הבא:

א) מטרת האימות;

ב) תרשים ארגוני לפעילויות האימות;

ג) רשימה של כל המתקנים, המערכות, הציוד והתהליכים שיש לאמת;

ד) טופס תיעוד: הטופס שישמש לפרוטוקולים ודוחות;

5. עבור פרויקטים גדולים, ייתכן שיהיה צורך לפתח תוכניות אימות אב נפרדות.

תיעוד

6. יש לפתח פרוטוקול כתוב המפרט כיצד יתבצעו ההסמכה והתיקוף. פרוטוקול כזה חייב להיבדק ולאשר. הפרוטוקול צריך לציין שלבים קריטיים וקריטריוני קבלה.

7. יש להכין דו"ח, להצליב לפרוטוקול ההסמכה ו/או התיקוף, המסכם את התוצאות שהתקבלו, להעיר הערות לכל חריגות ומסקנות שנצפו, לרבות שינויים מומלצים הדרושים לתיקון הסטיות. כל שינוי שנעשה בתכנית, המופיע בפרוטוקול, צריך להיות מתועד בנימוק מתאים.

8. עם השלמת ההסמכה בהצלחה, יש להוציא אישור רשמי בכתב כדי להמשיך לשלב הבא של ההסמכה והתיקוף.

הכשרה

הסמכה לפרויקט

9. המרכיב הראשון של אימות הנחות, מערכות או ציוד חדשים הוא הסמכת התכנון.

10. יש צורך להדגים ולתעד את עמידתו של הפרויקט בדרישות כללים אלה.

הסמכה להתקנה

11. יש לבצע כישורי התקנה עבור מתקנים, מערכות וציוד חדשים או ששונו.

12. הסמכת ההתקנה חייבת לכלול (אך לא מוגבלת ל) את המרכיבים הבאים:

א) בדיקת התקנת הציוד, הצנרת, מערכות העזר והמכשירים להתאמה לשרטוטים ומפרטים טכניים ישימים;

ב) הערכת שלמות ואיסוף הוראות ההפעלה והתפעול ודרישות התחזוקה של הספק;

ג) הערכת דרישות כיול;

ד) בדיקת החומרים המשמשים במבנים.

הכשרה תפעולית

13. הסמכה פונקציונלית חייבת לעקוב אחר הסמכה להתקנה.

14. הסמכה לביצועים צריכה לכלול (אך לא מוגבלת ל) את המרכיבים הבאים:

א) בדיקות המבוססות על ידע של תהליכים, מערכות וציוד;

ב) בדיקת פעולת הציוד בפרמטרים תפעוליים השווים לגבול המותר העליון והתחתון, כלומר בתנאי "המקרה הגרוע ביותר".

15. השלמה מוצלחת של הסמכה לביצועים אמורה להקל על סיום הוראות הכיול, ההפעלה והניקוי, הדרכת מפעילים ודרישות תחזוקה מונעת. זה יאפשר קבלה רשמית של הנחות, מערכות וציוד.

הסמכה לביצועים

16. הסמכת הביצוע מתבצעת לאחר סיום מוצלח של הסמכת התקנה והסמכת הפעלה.

17. כישורי ביצוע צריכים לכלול (אך לא מוגבלים ל) את המרכיבים הבאים:

א) בדיקות באמצעות חומרי מוצא וחומרי מוצא ממשיים המשמשים בייצור, תחליפים נבחרים בעלי תכונות דומות או סימולטור, שפותחו על בסיס ידע של התהליך ושל אמצעים טכניים, מערכות או ציוד;

ב) בדיקות בפרמטרים תפעוליים השווים לגבול המותר העליון והתחתון.

18. למרות שהסמכת הביצוע נחשבת כשלב נפרד בעבודה, במקרים מסוימים רצוי לבצעה יחד עם הסמכת הביצוע.

הסמכה של אמצעים טכניים, הנחות וציוד מותקנים (משומשים).

19. יש צורך בנתונים המצדיקים ומאשרים את עמידתם של פרמטרי תפעול קריטיים בדרישות המפורטות. כמו כן, יש לתעד הוראות לכיול, ניקוי, תחזוקה מונעת ותפעול וכן הדרכת מפעיל ודיווח.

אימות תהליך

דרישות כלליות

20. הדרישות והעקרונות המסוכמים בנספח זה חלים על ייצור צורות מינון. הם מכסים את האימות הראשוני של תהליכים חדשים, אימות שלאחר מכן של תהליכים שהשתנו ואימות מחדש.

21. בדרך כלל יש להשלים את אימות התהליך לפני שהמוצר הרפואי משווק ונמכר (אימות פרוספקטיבי). במקרים חריגים שבהם אימות כזה אינו אפשרי, ייתכן שיהיה צורך לבצע אימות תהליך במהלך הייצור המתמשך (אימות במקביל). תהליכים שכבר קיימים כבר זמן מה גם הם כפופים לתוקף (אימות רטרוספקטיבי).

22. מתקנים, מערכות וציוד המשמשים חייבים להיות מוסמכים ולאמת נהלי בדיקה אנליטיים. הצוות המעורב באימות חייב לקבל הכשרה מתאימה.

23. יש לבצע הערכות תקופתיות של הנחות, מערכות, ציוד ותהליכים כדי לוודא שהם פועלים בהתאם לדרישות שצוינו.

אימות פרוספקטיבי

24. אימות פרוספקטיבי צריך לכלול (אך לא מוגבל ל) את המרכיבים הבאים:

א) תיאור קצר של התהליך;

ב) רשימה של שלבי תהליך קריטיים שיש לבחון;

ג) רשימה של הנחות/ציוד בשימוש (כולל ציוד מדידה/בקרה/רישום) עם מידע על כיולם;

ד) מפרטים למוצרים מוגמרים בעת השחרור;

ה) במידת הצורך, רשימה של נהלים אנליטיים;

ו) נקודות בקרה מוצעות בתהליך הייצור וקריטריוני קבלה;

ז) במידת הצורך, בדיקות נוספות שיבוצעו, יחד עם קריטריוני קבלה ואימות של שיטות אנליטיות;

ח) תכנית דגימה;

i) שיטות לרישום והערכת תוצאות;

י) תפקידים ואחריות;

יא) לוח זמנים עבודה צפוי.

25. באמצעות תהליך מבוסס (באמצעות רכיבים העומדים במפרט), ניתן לייצר מספר קבוצות של מוצרים מוגמרים בתנאים רגילים. בתיאוריה, מספר הריצות הייצור המבוצעות והתצפיות שבוצעו אמורים להספיק כדי לאפשר לקבוע את הדרגה הרגילה של השונות והמגמות ולהשיג את כמות הנתונים הדרושה לצורך הערכה. כדי לאמת תהליך, זה נחשב מספיק לבצע שלוש סדרות/מחזורים עוקבים שבהם הפרמטרים נמצאים בגבולות שצוינו.

26. גודל האצווה לאימות צריך להיות שווה לגודל האצווה לייצור תעשייתי.

27. אם נועדה מכירה או אספקה ​​של אצוות שהופקו במהלך האימות, אזי תנאי ייצורם חייבים לעמוד במלואם בתיק הרישום ובדרישות כללים אלה, לרבות תוצאה משביעת רצון של האימות.

אימות קשור

28. במקרים חריגים, מותר להתחיל בייצור המוני לפני השלמת תוכנית התיקוף.

29. ההחלטה על ביצוע תיקוף נלווה חייבת להיות מנומקת, מתועדת ומאושרת על ידי הזכאים לכך.

30. דרישות התיעוד עבור אימות מקביל זהות לאלו שצוינו עבור אימות פרוספקטיבי.

אימות רטרוספקטיבי

31. אימות רטרוספקטיבי יכול להתבצע רק עבור תהליכים מבוססים. אסור אם נעשו לאחרונה שינויים בהרכב המוצר, התהליך הטכנולוגי או הציוד.

32. תיקוף רטרוספקטיבי של תהליכים כאלה מבוסס על נתונים היסטוריים. הדבר מצריך הכנת פרוטוקול ודו"ח מיוחד ועיון בנתוני פעולה קודמים עם מתן מסקנה והמלצות.

33. מקורות נתונים לאימות כזה צריכים לכלול, אך לא מוגבלים ל: רשומות ייצור ואריזות אצווה, תרשימי בקרת ייצור, יומני תחזוקה, נתוני שינויים בכוח אדם, מחקרי יכולת תהליכים, נתוני מוצר מוגמר, לרבות כולל מפת מגמה, וכן התוצאות של לימוד יציבותו במהלך האחסון.

37. (6.6) יש להגדיר ולתעד את התנאים לאחסון והובלה של דם או פלזמה למתקן הפירוק בכל שלבי שרשרת האספקה. יש להודיע ​​למתקן החלוקה על כל חריגה מהטמפרטורה שצוינה. יש להשתמש בציוד שעבר הסמכה ובנהלים שעברו תוקף.

הערכה ואישור לשחרור פלזמה לפירוק המשמש כחומר הזנה

38. (6.7) אישור לשחרור פלזמה לפירוק (מהסגר) יכול להיעשות רק באמצעות מערכות ונהלים המבטיחים את האיכות הדרושה לייצור המוצר המוגמר. ניתן לספק פלזמה למפרקציה או ליצרן רק לאחר שתועדה על ידי האדם האחראי (או במקרה של איסוף דם או פלזמה במדינות שלישיות, אדם בעל אחריות וכישורים דומים) שהפלזמה המחולקת עומדת בדרישות דרישות ומפרטים המפורטים בחוזים הרלוונטיים, וכן כי כל השלבים בוצעו בהתאם לתקנון זה.

39. (6.8) השימוש בכל מיכלי הפלזמה לפירוק בכניסה למתקן החלוקה חייב באישור גורם מורשה. על האדם המורשה לאשר שהפלזמה עומדת בכל הדרישות של המונוגרפיות הפרמקופיות של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית, וכן עומדת בתנאים של תיק הרישום הרלוונטי, כולל תיק הפלזמה הראשי, או במקרה של שימוש בפלזמה עבור תוכניות חלוקה במסגרת חוזה למדינות שלישיות, כל הדרישות המפורטות בסעיף 9 של נספח זה.

עיבוד פלזמה לפירוק

40. (6.9) השלבים בתהליך הפירוק משתנים בהתאם למוצר וליצרן. הם כרוכים בדרך כלל שלבי חלוקה שונים, וחלקם עשויים לסייע בביטול או הסרה של זיהום אפשרי.

41. (6.10) יש לקבוע דרישות לאיסוף, דגימת פלזמה מאוחדת, חלוקה ותהליכי אי-הפעלה או הסרה של וירוסים ויש לפעול לפיהם.

42. (6.11) יש ליישם שיטות המשמשות בתהליך השבתת הנגיף בהתאם להליכים מאושרים. שיטות כאלה צריכות להיות עקביות עם השיטות ששימשו לאימות הליכי השבתת נגיפים. יש לחקור ביסודיות את כל הליכי השבתת הנגיפים שנכשלו. הקפדה על תהליך מאומת חשובה במיוחד בהליכי הפחתת וירוסים, שכן כל חריגה עשויה להוות סיכוני בטיחות למוצר המוגמר. חייבים להיות נהלים המתייחסים לסיכונים אלו.

43. (6.12) כל עיבוד מחדש או עיבוד מחדש יכול להתבצע רק לאחר שבוצעו אמצעים לניהול סיכונים איכותיים ורק בשלבים מסוימים של התהליך, כמפורט בתקנות התעשייתיות הרלוונטיות.

44. (6.13) צריכה להיות קיימת מערכת להפרדה ברורה ו/או להבדיל בין מוצרי רפואה או תוצרי ביניים שעברו ולא עברו דיכוי עומס ויראלי.

45. (6.14) בהתאם לתוצאה של תהליך ניהול סיכונים שנערך בקפידה (בהתחשב בהבדלים אפשריים בנתונים אפידמיולוגיים), ניתן להתיר ייצור על בסיס מחזור ייצור כאשר פלזמה או תוצרי ביניים ממקור שונה מעובדים באותו אתר ייצור. , לרבות ההליכים הדרושים הפרדה ברורה והוקמו נוהלי ניקיון מאושרים. הדרישות לאירועים כאלה צריכות להתבסס על הפעולות החוקיות הרגולטוריות הרלוונטיות של הפדרציה הרוסית. תהליך ניהול הסיכונים צריך לתת מענה לצורך בציוד מיוחד במקרה של תוכניות חלוקה במסגרת חוזה עם מדינות שלישיות.

46. ​​(6.15) חיי המדף של תוצרי ביניים המיועדים לאחסון צריכים להתבסס על נתוני יציבות.

47. (6.16) יש לקבוע ולתעד דרישות לאחסון והובלה של מוצרי ביניים ומוצרי רפואה מוגמרים בכל שלבי שרשרת האספקה. יש להשתמש בציוד שעבר הסמכה ובנהלים שעברו תוקף.

VIII.בקרת איכות (7)

48. (7.1) יש לקבוע דרישות לבדיקת וירוסים או גורמי זיהום אחרים תוך התחשבות בידע חדש על גורמים זיהומיים וזמינותן של שיטות בדיקה מאומתות.

49. (7.2) יש לנטר את המאגר ההומוגני הראשון של פלזמה (לדוגמה, לאחר הפרדת קריו-משקל מפלסמה) באמצעות שיטות מאומתות עם רגישות וספציפיות מתאימות בהתאם למונוגרפיות הפרמקופיות הרלוונטיות של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית.

ט. מתן אישור לשחרור

בינייםומוצרים מוגמרים (8)

50. (8.1) שחרור רק אותן אצוות המופקות מבריכות פלזמה המוכרות כתוצאה משליטה כשלילית ביחס לסמנים של זיהומים ויראליים המועברים באמצעות דם, וכן עומדים בדרישות של מאמרים פרמקופיים של פרמקופיית המדינה של המדינה. הפדרציה הרוסית (כולל מגבלות וירוסים מיוחדות) ומפרטים מאושרים (במיוחד תיק מאסטר הפלזמה).

51. (8.2) מתן אישור לשחרור מוצרי ביניים המיועדים להמשך עיבוד בתוך אתר הייצור או מסירה לאתר ייצור אחר, וכן מתן אישור לשחרור תכשירי רפואה מוגמרים חייבים להתבצע על ידי אדם מורשה העומד בדרישות שנקבעו.

52. (8.3) על המורשה להנפיק אישור לשחרור מוצרי ביניים או מוגמרים המשמשים לתכניות חלוקה במסגרת חוזה למדינות שלישיות, על בסיס תקנים שסוכמו עם הלקוח, וכן בהתאם לדרישות אלו. תַקָנוֹן. אם מוצרים רפואיים כאלה אינם מיועדים לשימוש בפדרציה הרוסית, ייתכן שהדרישות של מאמרים פרמקופיים של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית לא יחולו עליהם.

איקס. אחסון דגימות של בריכת פלזמה (9)

53. (9.1) מאגר פלזמה אחד יכול לשמש לייצור של מספר סדרות ו(או) תרופות. יש לשמור דגימות בקרה של כל מאגר פלזמה, כמו גם רישומים תואמים, למשך שנה אחת לפחות לאחר פקיעת התפוגה של המוצר התרופתי המתקבל מאותו מאגר עם חיי המדף הארוכים ביותר של כל התכשירים המתקבלים מאותו מאגר פלזמה.

XI.פינוי פסולת (10)

54. (10.1) יש לקבוע ולתעד נהלים לאחסון וסילוק בטוחים של פסולת, חומרים חד-פעמיים ומושלכים (למשל פריטים מזוהמים, פריטים מתורמים נגועים ודם, פלזמה, חומרים ביניים או מוצרי רפואה מוגמרים שפג תוקפם).

נספח מס' 15

לכללים לארגון הייצור

ובקרת איכות של תרופות

הסמכה ואימות

א. עיקרון

1. נספח זה מפרט את דרישות ההסמכה והתיקוף החלות על ייצור תכשירים רפואיים. על מנת להוכיח כי הפרמטרים של תהליכים קריטיים (ציוד) עומדים בדרישות שצוינו, על היצרנים לאמת את התהליכים והציוד המשמשים לייצור מוצרים רפואיים. אימות מתבצע גם כאשר ישנם שינויים משמעותיים בחצרים, בציוד ובתהליכים שעלולים להשפיע על איכות המוצר. יש להשתמש בגישה מבוססת סיכונים כדי לקבוע את ההרכב וההיקף של עבודת האימות.

II. תכנון לאימות

2. יש לתכנן את כל פעילויות האימות. מרכיבי המפתח של תוכנית האימות צריכים להיות מוגדרים בבירור ומתועדים בתוכנית האב לאימות או במסמכים דומים.

3. תוכנית האימות הראשית צריכה להיות מסמך מסכם שנכתב בצורה תמציתית, מדויקת וברורה.

4. תוכנית האימות הראשית תכיל, במיוחד, את המידע הבא:

(א) מטרת האימות;

(ב) תרשים ארגוני לפעולות האימות;

(ג) רשימה של כל המתקנים, המערכות, הציוד והתהליכים שיש לאמת;

(ד) צורת התיעוד שתשמש לפרוטוקולים ודוחות;

(ה) תכנון ותזמון עבודה;

5. עבור פרויקטים גדולים, ייתכן שיהיה צורך לפתח תוכניות אימות אב נפרדות.

III.תיעוד

6. יש לפתח פרוטוקול כתוב המפרט כיצד יתבצעו ההסמכה והתיקוף. פרוטוקול כזה חייב להיבדק ולאשר. הפרוטוקול צריך לציין שלבים קריטיים וקריטריוני קבלה.

7. יש להכין דו"ח, להצליב לפרוטוקול ההסמכה ו/או התיקוף, המסכם את התוצאות שהתקבלו, להעיר הערות לכל חריגות ומסקנות שנצפו, לרבות שינויים מומלצים הדרושים לתיקון הסטיות. כל שינוי שנעשה בתכנית, המופיע בפרוטוקול, חייב להיות מתועד בנימוק מתאים.

8. עם השלמת ההסמכה בהצלחה, יש להוציא אישור רשמי בכתב כדי להמשיך לשלב הבא של ההסמכה והתיקוף.

IV.הכשרה

הסמכה לפרויקט

9. המרכיב הראשון של אימות הנחות, מערכות או ציוד חדשים הוא הסמכת התכנון.

10. יש צורך להדגים ולתעד את עמידתו של הפרויקט בדרישות כללים אלה.

הסמכה להתקנה

11. יש לבצע כישורי התקנה עבור מתקנים, מערכות וציוד חדשים או ששונו.

12. הסמכת ההתקנה חייבת לכלול (אך לא מוגבלת ל) את המרכיבים הבאים:

(א) בדיקת התקנת ציוד, צנרת, מערכות עזר ומכשירים להתאמה לתכנון המאושר, לרבות תיעוד טכני, שרטוטים ומפרטים;

(ב) הערכת שלמות ואיסוף הוראות ההפעלה והתפעול ודרישות התחזוקה של הספק;

(ג) הערכת דרישות כיול;

(ד) בדיקת החומרים המשמשים במבנים.

הכשרה תפעולית

13. הסמכה פונקציונלית חייבת לעקוב אחר הסמכה להתקנה.

14. הסמכה לביצועים צריכה לכלול (אך לא מוגבלת ל) את המרכיבים הבאים:

(א) בדיקות המבוססות על ידע של תהליכים, מערכות וציוד;

(ב) בדיקת ביצועי הציוד בפרמטרים תפעוליים השווים לגבול המותר העליון והתחתון, כלומר בתנאי "המקרה הגרוע ביותר".

15. השלמה מוצלחת של הסמכה לביצועים אמורה להקל על סיום הוראות הכיול, ההפעלה והניקוי, הדרכת מפעילים ודרישות תחזוקה מונעת. רק לאחר מכן יוכל הלקוח לקבל את הנחות, המערכות והציוד.

הסמכה לתפעול

16. הסמכה תפעולית מתבצעת לאחר סיום מוצלח של הסמכת התקנה והסמכת הפעלה.

17. ההסמכה התפעולית חייבת לכלול (אך לא מוגבלת ל) את המרכיבים הבאים:

(א) בדיקות באמצעות חומרים המשמשים בייצור, תחליפים נבחרים בעלי תכונות דומות או סימולטור, שפותחו על בסיס ידע של התהליך ושל המתקנים, המערכות או הציוד;

(ב) בדיקות בתנאי הפעלה השווים לגבול המותר העליון והתחתון.

18. על אף שהכשרת המבצע נחשבת כשלב נפרד בעבודה, במקרים מסוימים כדאי לבצעה יחד עם הסמכת המבצע.

הסמכה של מותקן (משומש)

אמצעים טכניים, הנחות וציוד

19. יש צורך בנתונים המצדיקים ומאשרים את עמידתם של פרמטרי תפעול קריטיים בדרישות המפורטות. יש לתעד הוראות לכיול, ניקוי, תחזוקה מונעת ותפעול וכן הדרכת מפעילים וניהול רישום.

V.תהליך אימות

דרישות כלליות

20. הדרישות והעקרונות המפורטים בנספח זה חלים על ייצור צורות מינון. הם מכסים את האימות הראשוני של תהליכים חדשים, אימות שלאחר מכן של תהליכים שהשתנו ואימות מחדש.

21. בדרך כלל יש להשלים את אימות התהליך לפני שהמוצר הרפואי משווק ונמכר (אימות פרוספקטיבי). במקרים חריגים שבהם אימות כזה אינו אפשרי, ייתכן שיהיה צורך לבצע אימות תהליך במהלך הייצור המתמשך (אימות במקביל). תהליכים שכבר קיימים כבר זמן מה גם הם כפופים לתוקף (אימות רטרוספקטיבי).

22. מתקנים, מערכות וציוד המשמשים חייבים להיות מוסמכים ולאמת נהלי בדיקה אנליטיים. הצוות המעורב באימות חייב לקבל הכשרה מתאימה.

23. מתקנים, מערכות, ציוד ותהליכים צריכים להיבדק מעת לעת כדי להבטיח שהם פועלים בהתאם לדרישות שצוינו.

אימות פרוספקטיבי

24. אימות פרוספקטיבי צריך לכלול (אך לא מוגבל ל) את המרכיבים הבאים:

(א) תיאור קצר של התהליך;

(ב) רשימה של שלבי תהליך קריטיים שיש לבחון;

(ג) רשימה של הנחות וציוד בשימוש (לרבות ציוד מדידה, בקרה, רישום) המציינים מידע על כיולם;

(ד) מפרטים למוצרים מוגמרים בעת השחרור;

(ה) במידת הצורך, רשימה של נהלים אנליטיים;

(ו) נקודות בקרה בתהליך וקריטריוני קבלה מוצעים;

(ז) במידת הצורך, בדיקות נוספות שיבוצעו, יחד עם קריטריוני קבלה ואימות של שיטות אנליטיות;

(ח) תכנית דגימה;

(ט) שיטות לרישום והערכת תוצאות;

(י) תפקידים ואחריות;

(יא) לוח הזמנים הצפוי לסיום העבודה.

25. באמצעות תהליך מבוסס (באמצעות רכיבים העומדים במפרט), ניתן לייצר מספר קבוצות של מוצרים מוגמרים בתנאים רגילים. בתיאוריה, מספר ריצות הייצור המבוצעות והתצפיות שבוצעו אמורים להספיק כדי לאפשר את מידת השונות והמגמות הנורמלית, ולספק את כמות הנתונים הדרושה להערכה. כדי לאמת תהליך, זה נחשב מספיק לבצע שלוש סדרות או מחזורים עוקבים שבהם הפרמטרים נמצאים בגבולות שצוינו.

26. גודל האצווה לאימות צריך להיות שווה לגודל האצווה לייצור תעשייתי.

27. אם נועדה מכירה או אספקה ​​של אצוות שהופקו במהלך האימות, אזי תנאי ייצורם חייבים לעמוד במלואם בתיק הרישום ובדרישות כללים אלה, לרבות תוצאה משביעת רצון של האימות.

אימות קשור

28. במקרים חריגים, מותר להתחיל בייצור המוני לפני השלמת תוכנית התיקוף.

29. ההחלטה על ביצוע אימות קשור חייבת להיות מוצדקת, מתועדת ומאושרת על ידי אנשים בעלי סמכות מתאימות.

30. דרישות התיעוד עבור אימות מקביל זהות לאלו שצוינו עבור אימות פרוספקטיבי.

אימות רטרוספקטיבי

31. אימות רטרוספקטיבי יכול להתבצע רק עבור תהליכים מבוססים. אימות רטרוספקטיבי אינו מותר אם בוצעו לאחרונה שינויים במוצר, בתהליך או בציוד.

32. תיקוף רטרוספקטיבי של תהליכים אלו מבוסס על נתונים היסטוריים. הדבר מצריך הכנת פרוטוקול ודו"ח מיוחדים וכן סקירה של נתוני פעולה קודמים עם מתן מסקנה והמלצות.

33. מקורות נתונים לאימות כזה צריכים לכלול, בין היתר, רשומות ייצור ואריזות אצווה, תרשימי בקרת ייצור, יומני תחזוקה, נתוני שינויי כוח אדם, מחקרי יכולת תהליכים, נתוני מוצר מוגמר, כולל מפות מגמה, וכן את התוצאות. של לימוד יציבותו במהלך האחסון.

34. אצוות מוצרים שנבחרו לאימות רטרוספקטיבית צריכות להיות מדגם מייצג של כל האצוות שיוצרו במהלך תקופת הסקירה, כולל כל האצוות שלא עמדו במפרטים. מספר קבוצות הייצור חייב להיות מספיק כדי להדגים את יציבות התהליך. בעת ביצוע אימות תהליך רטרוספקטיבי, ייתכן שיהיה צורך בבדיקה נוספת של דגימות היסטוריות כדי להשיג את הכמות או סוג הנתונים הנדרשים.

35. כדי להעריך את יציבות התהליך בעת ביצוע תיקוף רטרוספקטיבי, יש צורך לנתח נתונים על 10-30 אצוות שיוצרו ברצף, אולם אם יש הצדקה מתאימה, ניתן להפחית את מספר האצוות שנחקרו.

VI. אימות ניקוי

36. יש לבצע אימות ניקוי כדי לאשר את יעילות הליך הניקוי. הרציונל למגבלות שנבחרו לשאריות מוצר, חומרי ניקוי וזיהום מיקרוביאלי צריך להתבסס על תכונות החומרים המשמשים. ערכי גבול אלו חייבים להיות ברי השגה וניתנים לאימות.

37. יש להשתמש בטכניקות אנליטיות מאומתות לאיתור שאריות או מזהמים. מגבלת הגילוי עבור כל הליך אנליטי חייבת להיות מספקת כדי לזהות את הרמה המקובלת שצוינה של השאריות או המזהם.

38. באופן כללי, יש לאמת רק נהלי ניקוי עבור משטחי מגע עם מוצרים של ציוד. עם זאת, יש לשים לב גם לחלקים מהציוד שאינם באים במגע עם המוצר. יש לאמת את משך הזמן בין סיום תהליך לניקוי ובין ניקוי לתחילת התהליך הבא. יש לציין שיטות ניקוי ומרווחי זמן בין הניקוי.

39. עבור הליכי ניקיון הכוללים מוצרים ותהליכים דומים מאוד, מקובל לבחור מגוון מייצג של מוצרים ותהליכים דומים. במקרים כאלה, ניתן לערוך מחקר אימות יחיד תוך שימוש בגישת "המקרה הגרוע" בה נלקחים בחשבון כל הגורמים הקריטיים.

40. מספיקה השלמה מוצלחת של שלושה מחזורי ניקוי רצופים כדי לאמת הליך ניקוי.

41. שיטת "בדיקה עד נקייה" אינה מחליפה אימות של הליך הניקוי.

42. אם החומרים שיוסרו רעילים או מסוכנים, אזי, כחריג, ניתן להשתמש במקום בתרופות המדמות את התכונות הפיזיקוכימיות של חומרים כאלה.

VII.שנה שליטה

43. על היצרן לקבוע נהלים המתארים את הפעולות שיש לנקוט אם יחול שינוי בחומרי הגלם, רכיבי המוצר, ציוד העיבוד, תנאי הסביבה של הייצור (או האתר), שיטת הייצור או שיטת הבקרה, או כל שינוי אחר שעשוי להשפיע על איכות המוצר או יכולת השחזור של התהליך. נהלי בקרת שינויים חייבים להבטיח כי יתקבלו מספיק נתונים כדי להוכיח שהתהליך המשתנה מייצר מוצר באיכות הנדרשת ותואם את המפרט המאושר.

44. כל השינויים העשויים להשפיע על איכות המוצר או על יכולת השחזור של התהליך חייבים להיות מועברים למערכת האיכות הפרמצבטית. שינויים כאלה חייבים להיות מתועדים ומאושרים. יש להעריך את ההשפעה הפוטנציאלית של שינויים בחצרים, במערכות ובציוד על המוצר, כולל ניתוח סיכונים. יש לקבוע את הצורך וההיקף של הכשרה מחדש ותיקוף מחדש.

VIII.אימות מחדש

45. מתקנים, מערכות, ציוד ותהליכים, לרבות נהלי ניקוי, צריכים להיבדק מעת לעת כדי להבטיח שהם עומדים בדרישות שצוינו. אם אין שינויים משמעותיים, אז במקום אימות מחדש, די בהפקת דו"ח המציין שהמתחמים, המערכות, הציוד והתהליכים עומדים בדרישות המפורטות.

ט.תנאים והגדרות

למטרות נספח זה, בנוסף למונחים ולהגדרות המפורטים בפרק ב' של כללים אלה, נעשה שימוש גם במושגי היסוד הבאים:

ניתוח סיכונים- שיטה להערכת ותיאור פרמטרים קריטיים במהלך הפעלת ציוד, מערכות או תהליך בקשר למפגע שזוהה;

אימות ניקוי- ראיות מתועדות לכך שהליך הניקוי המאושר מבטיח שהציוד נקי ככל הדרוש לייצור תכשירים רפואיים;

אימות תהליך- ראיות מתועדות לכך שהתהליך, המבוצע בפרמטרים שנקבעו, מתבצע ביעילות, בר-שחזור ומביא לייצור מוצר תרופתי העומד במפרטים ובמאפייני איכות שנקבעו מראש;

הסמכה להתקנה- אישור מתועד כי התקנת הנחות, מערכות וציוד (מותקן או שונה) בוצעה בהתאם לתכנון המאושר ולהמלצות היצרן שלהם;

הסמכה לפרויקט- אישור מתועד לכך שהתכנון המוצע של שטחי ייצור, ציוד או מערכות מתאים לשימוש המיועד שלו;

הסמכה לביצועים- ראיות מתועדות לכך שהמתחמים, המערכות והציוד (מותקן או שונה) פועלים בהתאם לדרישות שצוינו בכל מצבי ההפעלה המיועדים;

הסמכה לתפעול- ראיות מתועדות לכך שמתקנים, מערכות וציוד, כאשר משתמשים בהם יחד, פועלים ביעילות וניתנת לשחזור בהתאם לדרישות ומאפייני התהליך מאושרים;

שנה שליטה- תהליך מתועד לפיו נציגים מוסמכים מדיסציפלינות שונות בוחנים שינויים מוצעים או בפועל שעשויים להשפיע על המצב המאושר של הנחות, ציוד, מערכות או תהליכים. מטרת בקרה כזו היא לקבוע את הצורך באמצעים שאמורים להבטיח ולתעד את תחזוקת המערכת במצב מאומת;

תרופת דוגמנות– חומר הדומה במאפיינים הפיזיקליים, ואם אפשר, הכימיים שלו (למשל צמיגות, גודל חלקיקים, pH) למוצר המאומת. במקרים רבים, אצווה של תרופת פלצבו (מוצר שאינו מכיל חומר פרמצבטי) עשויה להיות בעלת מאפיינים אלה;

במקרה הגרוע ביותר- תנאים או קבוצת תנאים המוגדרים על ידי נהלי הפעלה סטנדרטיים המתייחסים לגבולות העליונים והתחתונים של פרמטרי פעולת התהליך וגורמים הקשורים לכך שהופכים כשל בתהליך או פגם במוצר לסביר יותר להתרחש מתנאים אידיאליים. תנאים כאלה אינם גורמים בהכרח לכשל בתהליך או לפגמים במוצר;

אימות פרוספקטיבי- אימות שבוצע לפני תחילת הייצור ההמוני של מוצרים המיועדים למכירה;

אימות מחדש- אימות תהליך חוזר על מנת להבטיח ששינויים בתהליך ו/או בציוד שנעשו בהתאם לנוהל בקרת השינויים אינם פוגעים בביצועי התהליך ובאיכות המוצר;

אימות רטרוספקטיבי- אימות תהליך הייצור הסדרתי של המוצר הנמכר, בהתבסס על הנתונים שנאספו על ייצור ובקרה של אצוות מוצרים;

אימות נלווה– אימות המבוצע במהלך הייצור הנוכחי (סדרתי) של מוצרים המיועדים למכירה.

-- [עמוד 4] --

פלזמה אנושית המיועדת לפירוק מחולקת ל-3 קטגוריות. פלזמה מקטגוריות 1 ו-2 משמשת לייצור פקטור VIII ופקטור IX, פלזמה מקטגוריה 3 משמשת לאלבומין ואימונוגלובולינים (טבלה 3). קטגוריות אלו של פלזמה נבדלות במאפייני השגת פלזמה ובתקופת ההקפאה לאחר תרומת דם על ידי תורמים, בטמפרטורת ההקפאה והאחסון המיושמים, בחיי המדף ובחיי המדף שלה, ובזמן אספקת הפלזמה לעיבוד. פלזמה מהקטגוריה השלישית עשויה לכלול לא רק פלזמה המופרדת מדם מלא, אלא פלזמה, במהלך האחסון וההובלה שהייתה הפרה של משטר הטמפרטורה. לכן היא נקראת פלסמה משוחזרת והיא מתאימה רק לייצור רכיבי חלבון יציבים - אימונוגלובולינים ואלבומין.

האיכות, הסטנדרט והבטיחות של פלזמה לייצור תרופות נקבעים על פי התקן הפרמקופאי. לרוב מדינות אירופה יש פרמקופאות לאומיות. הפרמקופיה האירופית נועדה ליצור מרחב פרמקופי אחד עבור מדינות היבשת המחפשות אינטגרציה הדדית של כלכלה, בריאות ותעשייה בתוך האיחוד האירופי. בשנת 2002 פורסם לראשונה מאמר הפרמקופאי המקומי 42-0091-02 "פלזמה לפירוק", שהוא תקן לאומי חובה עבור כל היצרנים הרוסיים של מוצרי פלזמה. השוואה של מאמר הפרמקופאי המקביל (FS 42-0091-02) "פלזמה לפירוק" עם הפרמקופיה האירופית העלתה כי מומלץ להכניס התאמות למסמך הנדון.

ראשית, השיטות להשגת פלזמה מוגבלות באופן בלתי סביר. יש לקחת בחשבון שבשירות הדם משתחרר חלק ניכר מהפלזמה (כ-10%) לאחר שקיעת תאים ספונטנית. בנוסף, נפחי הפלזמה שנותרו לאחר שחרור ה-cryoprecipitat הם משמעותיים מאוד. חשוב ביסודו לעמוד בדרישה להקפאה מיידית של הפלזמה לאחר הפרדה מדם מלא המתקבל על ידי פלזמפרזיס, בעקבות הפרדת ה-cryoprecipitat. יש לציין את אופן ההקפאה והאחסון של הפלזמה בחלקים נפרדים של ה-FS, שכן הם תלויים במטרת הפלזמה - השגת שברי פלזמה יציבים או לאביליים.

תנאי חשוב הוא לציין שיש לספק פלזמה לפירוק רק במיכל זכוכית או פלסטיק ראשוני בודד מתורם אחד, שיש לבדוק את תקינותו ונוכחות תווית. זיהוי של כל מיכל פלזמה בודד אפשרי רק על בסיס התווית והמסמך הנלווה, שבוצעו כדין וחתומים על ידי האדם האחראי החוקי לאישור הפלזמה. הנתונים המצוינים על התווית צריכים להיות מספיקים כדי לאפשר עיבוד פלזמה לפני הייצור או שליחה למוסדות רפואיים.

האיכות והסטנדרט של הפלזמה שנאספה נקבעים על ידי עריכת מערך מחקרים מתאים, אולם, את מערך המחקרים לפי FS 42-0091-02 לא כדאי לבצע במלואו ביחס לכל מנת פלזמה, לא רק מבחינה טכנית, אבל זה לא מאוד רציונלי מבחינה כלכלית, שכן הוא דורש השקעות כלכליות לא סבירות ומשמעותיות. ניתן לבצע מספר מחקרים (בדיקות לשקיפות, צבע, pH, חלבון) לאחר שילוב הפלזמה לעומס (בריכה), במיוחד שבדיקות לבטיחות ויראלית צריכות להתבצע רק לאחר איגום הפלזמה. הדבר מביא גם להפחתת זמן המחקר, שכן בייצור תכשירי פלזמה איכותיים יש צורך למזער את הזמן מרגע הפשרת הפלזמה ועד לתחילת התהליך הטכנולוגי.

חיי המדף של פלזמה קפואה בארצנו הם 1 שנה, פי 2 פחות מאשר בחו"ל, שם תקופת האחסון לפלזמה היא 2 שנים. הגדלת חיי המדף של הפלזמה מובילה להפחתה בעלות ייצור מוצרי הפלזמה.

התקן האירופי ומסמכים בינלאומיים אחרים מצביעים על כך שהטמפרטורה שבה יש לאחסן פלזמה נמוכה ב-10 מעלות והיא -20 מעלות צלזיוס ומטה. הדבר כרוך ברכישת ציוד יקר יותר ולצרוך יותר חשמל. לכן, הגדלת טמפרטורת האחסון ב-10 מעלות. יעזור גם להפחית את עלות הרכש והאחסון של פלזמה טרייה קפואה ולהפחית את העלות של מוצרי פלזמה נגזרים.

הנתונים שהתקבלו וההמלצות המפורטות אפשרו לפתח צורות של מכתב מידע, חוזה, מפרט איכות ומסמכי יישום המהווים חלק מהחוזה, שהוא מסמך משפטי המגדיר את אחריות הספק לאיכות ובטיחות הפלזמה הנמען לייצור מוצרים רפואיים באיכות גבוהה.

פרק שישי"הבטחת הבטיחות הוויראלית של פלזמה תורמת" חשפה את התפקיד של ביצוע פעילויות שמטרתן חיטוי פלזמה טרייה קפואה. מוצרי דם המועברים למטופלים יכולים להעביר מגוון זיהומים מסכני חיים, החמורים שבהם הם זיהום ב-HIV, דלקת כבד הנגרמת על ידי נגיף הפטיטיס B (HBV), וירוס הפטיטיס C (HCV) ווירוס הפטיטיס A.

על מנת להבטיח את הבטיחות הוויראלית של דם התורם, מרכיביו ותכשיריו, פותחו הצעות שכללו מערך אמצעים לבדיקת תורמים ודם הכלולים בצו מחלקת הבריאות של מוסקבה מס' 513 מיום 29.11.2007 "על חיזוק הצעדים שמטרתם להפחית את הסיכון לפתח סיבוכים זיהומיים לאחר עירוי", שהוא חובה בעבודה עם תורמים בתחנות עירוי דם.

למרות העובדה כי בעת איסוף פלזמה, תנאי חובה הוא בדיקת התורם והחומר שנאסף, אין אמון מוחלט בבטיחות הנגיף, לכן, תנאי מוקדם לשימוש נוסף בפלזמה שנאספה לפירוק הוא אחסנתה למשך לפחות 3 חודשים. בטמפרטורה של –30 מעלות צלזיוס, המאפשרת להוציא דגימות פלזמה עם קבלת מידע על המחלה של תורמים שהיו בתקופה הסרונגטיבית של זיהום ויראלי בזמן התרומה.

עם זאת, תורמים שנקראו לבדיקה חוזרת לא תמיד מגיעים לבדיקה חוזרת. מהנתונים שהתקבלו עולה כי מדי שנה, עקב אי התייצבות תורמים לבדיקה חוזרת, מושמדים בממוצע 1,605 ליטר פלזמה, המתקבלים מ-3,500 - 3,600 תורמים בממוצע ומועברים בהסגר. בהתחשב בכך שמספר ליטרים זה שווה ערך ל-12,485 מנות פלזמה, אם כן, בתנאי שמטופל 1 זקוק בממוצע ל-3-5 מנות פלזמה, כ-2,497 - 4,162 חולים אינם מקבלים את הפלזמה והתכשירים לה הם זקוקים למטרות טיפוליות.

הקפאת פלזמה שנאספה ואחסונה דורש עלויות משמעותיות. בהתחשב בנסיבות אלו, רצוי ומוצדק לשלוח פלזמה בהסגר מתורמים שלא הגיעו לבדיקה חוזרת לאי-אקטיבציה והסרה של וירוסים בכל אחת מהשיטות המאושרות. נכון לעכשיו, ידועות לא מעט שיטות להשבתת וירוסים, אך רק מעטות מהן מאושרות לשימוש. למטרות אלו נעשה שימוש בטיפול בחום, בטיפול בממיסים וחומרי ניקוי, ובשיטה הפוטוכימית. השיטה המתאימה ביותר להשבתת פלזמה טרייה קפואה היא שיטת S/D (טיפול ממס-דטרגנט לפלזמה). קיים ניסיון מעשי רב בשימוש בו לעיבוד כמויות גדולות של פלזמה ונתונים אמינים על יעילות ההשפעה על זיהום HIV ועל נגיפי הפטיטיס B ו- C. הצורך בהשבתת פלזמה לעירויים ברור, שכן פלזמה טרייה קפואה ממשיכה תופסים מקום משמעותי בפרקטיקה הרפואית.

יש לזכור שהשבתת וירוסים היא הליך אחראי, שיעילותו וחוסר המזיקות שלו עבור פלזמה חייבת להיות מוכחת באופן משכנע. לאפקטיביות של הסרה או השבתה של וירוסים יש מגבלות, ובכל מקרה, נהלים אלו מהווים פשרה בין היכולת להשמיד את הנגיף לבין הצורך להימנע מהשלכות שליליות. לכן, כל השיטות הללו משלימות את תהליך בחירת התורם והמיון, אך אינן מחליפות אותן.

ניתן להשיג את האיכות, הסטנדרט והבטיחות של פלזמה תורמת על ידי ציות ללא תנאי למסמכים רגולטוריים במהלך רכישתה מתורם ואחסנה.

IN פרק שביעי"הרעיון של רפורמה בייצור המקומי של תכשירי פלזמה" שיקף סוגיות כמו גישות מבניות וניהוליות לארגון ייצור תכשירים מפלזמה טרייה קפואה, אופטימיזציה של האלגוריתם לרכישת פלזמה טרייה קפואה לפירוק וההצדקה הכלכלית של ייצור מודרני של תכשירי פלזמה.

מניתוח חומרים שפורסמו עולה כי ייצור מוצרי הדם התורמים בארצנו נמצא בפיגור משמעותי מהרמה העולמית, ייצור מוצרי הדם אינו יעיל מבחינה טכנולוגית וכלכלית. פלזמת הדם התורם משמשת לעיבוד עד 30-40% מהיכולות הטיפוליות שלו בשל היעדר טכנולוגיות וציוד מודרניים בארגונים. מצד אחד, על כל ליטר פלזמה מעובדת, כ-6,000 רובל הולכים לאיבוד עקב שימוש לא שלם ומוצרים אבודים. מחושב במחירי העולם, ומצד שני, המדינה מוציאה מדי שנה מאות מיליוני דולרים על יבוא מוצרי דם חיוניים, שאינם מספיקים לטיפול יעיל.

בפדרציה הרוסית ישנם כיום מוסדות קטנים עם קיבולת עיבוד פלזמה של 200 ליטר או יותר. עד 30,000 ליטר. בשנה. הם חלק מתחנות עירוי דם או פועלים כמפעלים עצמאיים. הפעלתם דורשת כספים משמעותיים. יחד עם זאת, השגת רווחיות של ייצור כזה היא בלתי אפשרית, מכיוון שהם אינם יכולים לספק לתהליך הטכנולוגי ציוד וציוד סטנדרטיים, ואין להם טכנולוגיה מודרנית או כוח אדם מוסמך.

בכל העולם קיים ריכוז של ייצור תרופות, המאפשר להגיע ליעילות כלכלית גבוהה במינימום הפסדים טכנולוגיים ובאיכות גבוהה ובטיחות ויראלית של מוצרים. על מנת לבסס השקעות מדעית ולארגן מיזם בעל יכולת מתאימה, היה צורך לערוך מחקר שיוכיח שכדי שהמדינה תהיה עצמאית בפלזמה ובמוצרי דם, להגיע לרמת האיכות הנדרשת, יעילות גבוהה של עיבוד תעשייתי של פלזמה, והרווחיות של ייצור ומכירה של מוצרים רפואיים, יש צורך ליצור מפעלי ייצור גדולים עם טכנולוגיה מודרנית של חלוקת חלבון פלזמה.

מחקר עבודת הגמר השתמש ב"מתודולוגיה להערכה מסחרית של פרויקטי השקעה" של UNIDO (UNIDO - ארגון הפיתוח התעשייתי של האו"ם - סוכנות מתמחה של האו"ם שמטרתה לקדם פיתוח תעשייתי במדינות מתפתחות). מתודולוגיה זו הפכה לראשונה ברוסיה שהציגה באופן שיטתי את המושגים והכלים להערכת פרויקטי השקעה שהתפתחו בפרקטיקה העולמית, כמו גם את סוגיות המפתח של יישומם במצב המאקרו-כלכלי הרוסי.

כדי לקבל החלטה על השקעה (השקעה) של הון לטווח ארוך, יש צורך במידע שמאשר, במידה זו או אחרת, שתי הנחות יסוד:

• יש להחזיר את הכספים המושקעים במלואם;
• הרווח חייב להיות גדול מספיק כדי לפצות על הסירוב הזמני להשתמש בכספים, כמו גם על הסיכון הנובע מאי הוודאות של התוצאה הסופית.

כדי לקבל החלטה על השקעה, עליך להעריך את התוכנית להתפתחות צפויה של אירועים מנקודת מבט של מידת התאמת תוכן הפרויקט וההשלכות הסבירות של ביצועו לתוצאה הצפויה.

על פי המתודולוגיה, יעילות ההשקעות הוערכה על פי הקריטריונים הבאים:

• אטרקטיביות ההשקעה של הפרויקט,
• שיטות פשוטות להערכת יעילות,
• שיטות הנחה,
• שווי נוכחי נטו של הפרויקט,
• שיעור תשואה פנימי,
• התחשבות באי ודאות והערכת סיכונים

מחקר ההיתכנות של השקעות איפשר לקבוע את צורכי הבריאות של הפדרציה הרוסית ומוסקבה לתרופות ולקבוע את נפח עיבוד הפלזמה להשגתן. נקבע כי יש צורך להקים 4-5 מפעלי ייצור מודרניים עם קיבולת של לפחות 200,000 ליטר של פירוק פלזמה בשנה כל אחד (טבלה 4).

התוצאות שהושגו במהלך פיתוח התוכנית העסקית מצביעות על כך שניתן לכסות את העלויות של יצירת הון חוזר ראשוני באמצעות מימון תקציבי על בסיס שאינו ניתן להחזר. ככלל, הסכום הכולל של התמיכה הממשלתית בפרויקט יעמוד על 62% מסך עלות הפרויקט.

טבלה 4. ביקוש להכנות פלזמה של תושבי מוסקבה, אזור מוסקבה והפדרציה הרוסית והתשואה הצפויה של מוצרים מוגמרים בעת עיבוד 200,000 ליטר. פלזמה לשנה

צוֹרֶך	מוצרי פלזמה קפואים טריים
	חֶלְבּוֹן	אימונוגלובולין	פקטור VIII		פקטור IX
			מקסימום	דקה	מקסימום		דקה
	ק"ג	ק"ג	מיליון IU		מיליון IU
למוסקבה, 10 מיליון תושבים	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
עבור אזור מוסקבה 7 מיליון תושבים	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
עבור הפדרציה הרוסית ללא מוסקבה ואזור מוסקבה, 126 מיליון תושבים	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
דרישה כוללת עבור הפדרציה הרוסית	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
תשואה של המוצר המוגמר בעיבוד 200,000 פלזמה בשנה	5 500	740	40			60