Mga suppressor ng tumor. Tumor suppressor genes: papel sa pinagmulan ng carcinomas

Ang genome ay naglalaman ng mga gene na pumipigil sa paglaganap ng cell at may anti-oncogenic effect. Ang pagkawala ng gayong mga gene sa pamamagitan ng isang selula ay maaaring humantong sa pag-unlad ng kanser. Ang pinaka-pinag-aralan na anticogenes ay p53 at Rb.

Ang Rb gene ay maaaring mawala sa retinoblastoma (ang dalas ng retinoblastoma ay isang kaso sa bawat 20 libong bata). 60% ng mga retinoblastoma ay nabubuo nang paminsan-minsan, at 40% ay inuri bilang mga hereditary tumor na may autosomal dominant na uri ng mana. Sa isang namamana na depekto ng Rb, ang pangalawang allele ay normal, kaya ang pag-unlad ng tumor ay posible lamang sa sabay-sabay na pinsala sa pangalawang (normal) na Rb gene. Sa kusang nabuong retinoblastoma, ang pagkawala ng Rb ay nakakaapekto sa parehong mga alleles nang sabay-sabay.

Ang p53 suppressor gene ay pinangalanang isang molekula noong 1995. May mga "wild" (hindi nagbabago) at mga mutated na anyo ng p53 antioncogene. Sa mga selulang tumor ng maraming uri ng kanser, ang akumulasyon ng isa sa mga pormang ito ng p53 ay matatagpuan sa labis na dami, na nakakagambala sa regulasyon ng cell cycle at ang cell ay nakakakuha ng kakayahang mapabilis ang paglaganap.

Regulasyon ng cell proliferative aktibidad gamit p 53 ay nangyayari sa pamamagitan ng pagpapahusay o pagpapahina ng apoptosis. Pag-activate p 53 laban sa background ng activation ng cellular oncogenes c-fos At c-aking c nagiging sanhi ng pagkamatay ng mga selula ng tumor, na sinusunod kapag ang tumor ay nalantad sa chemotherapy at radiation. Mga mutasyon p 53 o hindi aktibo nito sa pamamagitan ng iba pang paraan laban sa background ng tumaas na pagpapahayag c-fos, c-aking c At bcl 2, sa kabaligtaran, humantong sa pagtaas ng paglaganap ng cell at malignant na pagbabago.

MGA TUMOR MARKER

Ang mga tradisyonal na morphological na pag-aaral, bilang panuntunan, ay ginagawang posible upang tumpak na masuri ang mga pagkakaiba-iba ng mga tumor at ang kanilang mga metastases. Para sa mga malignant na tumor na hindi maganda ang pagkakaiba at hindi nakikilala, ginagamit ang mga pamamaraan ng pananaliksik na ginagawang posible upang masuri ang mga pagbabago sa ultrastructural at molekular na genetic na antas. Para sa layuning ito, ginagamit ang iba't ibang mga molecular biological at morphological na pamamaraan (PCR, hybridization sa lugar ng kinaroroonan, blot at cytogenetic analysis, immunohistochemical method, electron microscopy), na nagbibigay-daan upang makilala ang mga biomolecular marker ng mga tumor.

Ang mga marker ng tumor ay mga chromosomal, gene at epigenomic rearrangements sa mga tumor cells, na ginagawang posible upang masuri ang mga tumor, matukoy ang antas ng panganib, at mahulaan ang kurso at resulta ng sakit. Ang mga biomolecular tumor marker ay isang mas makitid na konsepto na pinagsasama-sama lamang ang mga marker na may likas na protina.

Kabilang sa mga biomolecular marker, mayroong mga marker ng cell differentiation (histo- at cytogenetic) at mga marker ng tumor progression (proliferation, apoptosis, invasive growth at metastasis).

Mga marker ng cell differentiation. Ang iba't ibang uri ng cell ay may iba't ibang set ng differentiation antigens, o immunological phenotypes. Ang pagpapahayag ng maraming antigens ng pagkita ng kaibhan ay nakasalalay sa antas ng kapanahunan (pagkita ng kaibhan) ng selula ng tumor. Kaya, ginagawang posible ng mga marker ng pagkakaiba-iba ng cell na masuri hindi lamang ang histo- at cytogenesis ng tumor, kundi pati na rin ang antas ng pagkita ng kaibahan nito at ang functional na aktibidad ng mga selula ng tumor. Karamihan sa mga kilalang marker ng pagkakaiba ay nabibilang sa mga istrukturang protina (cytoskeletal proteins), enzymes, secretion products (hormones, immunoglobulins, mucins), cell surface antigens, at mga bahagi ng intercellular matrix. Ang mga marker ng tumor ng protina na na-synthesize lamang ng embryonic tissue (α-fetoprotein) at mga partikular na tumor antigens (halimbawa, melanoma antigens) ay kilala rin.

Mga marker ng pag-unlad ng tumor. Ang mga marker ng cell proliferation ay malawakang ginagamit para sa diagnosis, pagbabala at paggamot ng mga tumor. Mayroong maraming mga morphological na pamamaraan na ginagawang posible upang makilala ang mga cell sa iba't ibang mga yugto ng mitotic cycle.

◊ Pagbibilang ng bilang ng mga mitoses gamit ang light microscopy gamit ang DNA cyto- at histophotometry, pati na rin ang flow photometry - pagtukoy sa porsyento ng mga cell sa mitotic phase (mitotic index M).

◊ Paggamit ng radioactive label (thymidine, bromoxyuridine) - pagtukoy ng mga cell sa S, G 2, M phase.

◊ Kamakailan, ginamit ang immunohistochemical detection ng mitotic cycle antigens: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferating cell antigen MKI67, na tinutukoy ng commercial monoclonal antibodies KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferating cell nuclear antigen PCNA, kilala rin bilang karagdagang protina d DNA polymerases), p 105, CDK-2, cdE. Ang PCNA ay may pinakamalaking saklaw, na nagpapahintulot sa pagtuklas ng mga cell sa halos lahat ng mga yugto ng mitotic cycle. Sa kabaligtaran, ang selectin (CD62) ay naglalagay lamang ng mga hindi naghahati-hati na mga cell.

◊ Ang posibilidad ng apoptosis sa mga selula ng tumor ay napatunayan sa pamamagitan ng pagpapahayag ng maraming mga marker: CD95, mga receptor para sa TNF-α, TGF-β, caspases, Apaf-1, proapoptotic na mga miyembro ng pamilya bcl 2, cytochrome C, p 53. Gayunpaman, maaari lamang nating pag-usapan ang tungkol sa nakumpletong apoptosis na may katangiang pagkapira-piraso ng DNA, na nakita ng paraan ng pag-label sa lugar ng kinaroroonan(TUNEL test) DNA break sites, pati na rin ang fragmentation PARP(poly-ADP-ribose polymerase, poly-ADP-ribose polymerase) o pagtuklas ng phosphatidylserine sa panlabas na ibabaw ng cell membrane ng mga apoptotic na katawan (Anexin test).

Ang unang malinaw na halimbawa ng isang gene na kumokontrol sa carcinogenesis ay ang retinoblastoma ng tao. Gene Rb– ang pinaka-malinaw, genetically determined suppressor gene. Ano ang suppressor effect nito? Ang isang pag-aaral ng mekanismo ng molekular ng pagkilos nito ay nagpakita na pinipigilan nito, at ang mutation nito (sa homozygous state) ay nagpapahintulot sa cell na pumasok sa G1/S phase, i.e. pinasisigla ang paglaganap nito. Ang pagtagumpayan sa hadlang ng G1/S ay nagiging hindi makontrol, hindi nangangailangan ng isang tiyak na signal, at ang cell ay pumasok sa autonomous mode. Bilang karagdagan, ang isang normal na cell ay "pinipigilan" ang pagpasa ng cycle sa pamamagitan ng G1/S barrier at sa gayon ay gumaganap ng isang suppressor function. Mutation Rb lumilikha ng autonomous na paglaganap ng epithelium - ang pangunahing bahagi ng paglaki ng tumor. Ang lahat ng iba pang mga tampok ng tumor na pinagbabatayan ng pag-unlad ay maaaring (o maaaring hindi) lumitaw bilang mga pangalawang, hindi direktang tinutukoy ng gene Rb. Sa bagay na ito, ang mga pag-andar Rb ay limitado nang malinaw. Ang pagsugpo nito sa mga homozygotes ay tipikal para sa mga tumor ng tao.

Ang isa pa, parallel working at pinaka-unibersal na suppressor gene ay p53 gene. Pangunahing pag-andar p53 gene– pag-culling ng mga cell na may nasirang DNA replication system. Ang mga cell na may nasirang DNA ay bumubuo ng isang complex protina ng p53 na may DNA, na naglalagay ng mga cell sa landas ng apoptosis. Pangalawang function p53– pagsugpo ng paglaganap sa panahon ng pagpasa ng bloke ng G0/G 1 S. Sa yugtong ito p53 gumaganap bilang isang anti-oncogene. Inactivation p53 humahantong sa kaligtasan ng tumor at pretumor cells at sa gayon ay sa kaligtasan ng tumor clone.

Tampok ng system p53 ay ang tiyak na sensitivity nito sa mga impluwensya ng stress: ang stress ay humahantong sa synthesis ng isang pamilya ng mga protina na nakikipag-ugnayan sa mga peptide na binago ng stress at ang kanilang proteolysis sa mga proteasome (ubiquitination).

Ang pagsugpo at pagsugpo sa apoptosis ay humahantong sa isang napakalaking pagpasok ng populasyon ng cell sa krisis at isang pagtaas sa mga abnormal na mitoses, na matalas na nagpapataas ng cellular heterogeneity na may kasunod na pagpili ng mga autonomous na variant. Kaya, hindi aktibo ang normal na pag-andar p53 humahantong sa pagtaas ng pag-unlad at sa gayon ay pagpapasigla ng carcinogenesis.

Ito ay nasa function na ito p53 gumaganap bilang isang antagonist ng nuclear transfactor - oncogene AKING C. Sa pamilya p53 Ang mga katabing protina na kumokontrol sa pagpasok ng cell sa cycle ay magkapareho sa function at genetic control. Ang hindi aktibo ng pamilyang ito ay isang pangkaraniwang recessive na bahagi ng mga epithelial tumor ng tao, humigit-kumulang 5 beses na mas malamang na may kinalaman sa mga proto-oncogenes.

Ang isang karaniwang hindi aktibo ng tumor suppressor genes ay pagkawala ng genetic heterozygosity, o LOH, i.e. pagkawala ng isang seksyon ng chromosome na nagdadala ng kaukulang gene na kumokontrol sa mga genetic abnormalities sa panahon ng pathological mitoses. Kaya, ang sistemang ito, tulad ng Rb, kapag hindi aktibo, ay humahantong sa autonomous na paglaganap bilang pangunahing bahagi at sa pagtaas ng genetic heterogeneity bilang isang kinakailangang kondisyon para sa kasunod na pag-unlad.

Nais naming muling bigyang-diin ang mga tampok ng tumor suppressor genes at ang kanilang papel sa carcinogenesis:

una, para sa pagpapakita ng mga gene na ito, sa kaibahan sa pagpapakita ng mga oncogenes, kinakailangan ang homozygosity upang maisagawa ang kanilang pag-andar. Ang pagkawala ng gene na nangyayari sa LOH ay may parehong epekto sa homozygosity;

pangalawa, suppressor genes sugpuin sa ilang mga kaso, ang pagkilos ng oncogenes ay nagpapadala ng cell na nagdadala ng oncogene sa apoptosis o pinipigilan ang paglaganap na dulot ng oncogene;

pangatlo, ang mutant carcinogenesis suppressor genes ay kasangkot sa carcinogenesis (epithelial) sa mas maraming kaso kaysa sa oncogenes;

pang-apat, ang carcinogenesis sa mga tao, bilang panuntunan, ay nagsasangkot ng pagsugpo sa mga gene ng suppressor;

panglima, ang papel ng mga suppressor gene sa paglitaw ng hemoblastoses ay makabuluhang mas mababa kaysa sa mga carcinoma. Maaaring isipin ng isang tao na ang ilang mga hemoblastoses ay lumitaw lamang sa pag-activate ng mga oncogenes.

Pag-unlad ng tumor

Ang precancer at pagbabagong-anyo ay humantong sa paglitaw ng pangunahing elemento ng malignant na paglaki - autonomous na paglaganap at imortalidad ng mga selula. Ngunit hindi pa ito isang malignant na tumor hanggang ang tissue ay lumampas sa sarili nitong teritoryo o pinipigilan ang pag-unlad ng mga normal na gene nito. Ang malignancy mismo—invasion at metastasis, pati na rin ang pagkawala ng differentiation—ay nangyayari sa panahon ng ebolusyon ng tumor o nito. pag-unlad. Ang pag-unlad ay lumilitaw na magpapatuloy nang iba para sa mga hematological malignancies at carcinomas.

Hemoblastoses. Ang pag-unlad sa sistema ng hemoblastosis ay humahantong sa krisis sa sabog at pagsugpo sa normal na hematopoiesis, ang mga mekanismo na tinalakay sa itaas.

Ang isang blast crisis ay katumbas o halos katumbas ng isang mutational transition mula sa talamak na yugto ng sakit patungo sa talamak na leukemia na may pagkawala ng pagkita ng kaibhan, akumulasyon ng mga hindi pa nabubuong anyo sa bone marrow at sa likidong bahagi ng dugo, mga form na mabilis na dumami at malapit sa hematopoietic stem cells na may lamad na antigen. CD34. Ang paglipat sa krisis sa pagsabog ay partikular na nagpapakita sa ebolusyon ng CML at CLL.

Mga carcinoma. Dahil ang tumor suppressor genes na kabilang sa pamilya p53, ay pinakakaraniwang para sa carcinogenesis ng mga epithelial tumor, at ang pangunahing pag-andar p53– Ang mga cell na nagpapahayag ng mutant genes ay ipinadala sa apoptosis, kung gayon ang akumulasyon ng genetic heterogeneity ay ang pinaka natural na katangian ng mga carcinoma. Ang genetic heterogeneity ay ang batayan ng natural na pagpili para sa awtonomiya at pagtaas ng awtonomiya, na nangyayari sa isang populasyon ng mga selula ng tumor at lumilikha ng dynamism ng mga tumor. Inactivation p53 at mga kaugnay na suppressor ng apoptosis, pati na rin ang pagdaan ng populasyon ng tumor sa isang krisis, ay isang malakas na pinagmumulan ng cytogenetic heterogeneity - kawalan ng balanse ng mga chromosome at iba't ibang chromosomal aberrations. Ang mga salik na ito ay malinaw na ipinahayag sa mga tumor.

Noong nakaraan, isinasaalang-alang namin ang mga tumor na dulot ng isang oncogene ng mga ocornavirus, o mga hematological malignancies ng hindi viral na pinagmulan, na dulot din ng isang oncogene, na-activate o nagreresulta mula sa isang chromosomal translocation.

Ang isang natatanging katangian ng mga carcinoma ay ang multicomponent carcinogenesis, na kinabibilangan ng ilang iba't ibang oncogenes. Lumilitaw na aktibo ang mga ito sa iba't ibang panahon ng pag-unlad ng tumor at tinutukoy ang alinman sa iba't ibang yugto ng pag-unlad ng tumor (nagsisimula sa precancer) o iba't ibang yugto ng malignancy - polyps, carcinomas sa lugar ng kinaroroonan, invasive cancer at metastatic cancer. Ang multiplicity ng oncogenic effect, pati na rin ang paglahok ng ilang mga oncogenes, ay tumutukoy sa iba't ibang mga pathway at iba't ibang resulta ng pag-unlad ng tumor. Ang maramihang mga anyo ng colorectal carcinoma at breast carcinoma ay katangian ng pagkakaiba-iba ng mga pathway ng pag-unlad.

Ang isang napakahalaga, kung hindi man nangunguna, na kadahilanan sa pag-unlad ay ang tumor stroma, na binubuo ng mga fibroblast na nauugnay sa tumor, vascular endothelium, mga elemento ng cellular ng pamamaga at ang pangunahing walang istrukturang sangkap ng connective tissue. Ang mga fibroblast ay gumagawa ng pangunahing sangkap kung saan ang tumor ay nakapaloob - uri ng IV collagen at laminin ng basal membrane, kung saan ang mga cell ng tumor epithelium ay "nagpahinga" at kung saan naghihiwalay ang epithelium mula sa iba pang mga tisyu. Ang basement membrane ay bahagi ng ECM at pangunahing tinutukoy ang polariseysyon ng mga epithelial cells - ang pinakamahalagang tanda ng pagkita ng kaibahan nito. Ang isang normal na epithelial cell ay "nararamdaman" ang basement membrane sa tulong ng mga espesyal na transmembrane receptor, integrins. Ang mga Integrin, gamit ang kanilang extracellular domain, ay nakikipag-ugnayan sa basement membrane at fibronectin, na bahagi ng ECM, at nagpapadala ng isang partikular na signal sa cell. Habang ang mga integrin ay "gumana," ang mga tumor cell ay nagpapanatili ng kanilang epithelial na pag-uugali at morpolohiya. Pagkawala ng mga integrin sa panahon ng pagpili para sa awtonomiya at pagkasira na nagaganap sa mga unang yugto ng pag-unlad cadherina, isang genetic block ng synthesis nito o isang epigenetic block ng promoter, na humahantong sa paghinto sa synthesis ng cadherin, o pagkasira ng metalloproteinases na nauugnay sa tumor at ginawa ng stroma nito, na humantong sa pagkasira ng mga intercellular contact. Lumilikha ng tissue ang mga contact na ito. Ang kanilang pagkasira ay humahantong sa disorganisasyon ng tissue. Pinipigilan ng organisadong tissue ang autonomous na paglaganap ng tumor, kaya ang pagpili para sa autonomy ay gumagana laban sa epithelial tissue organization. Ang epithelial na organisasyon ng tissue ay pinapanatili ng mga contact sa cell-matrix - ang pagkasira ng naturang pakikipag-ugnayan alinman dahil sa hindi aktibo ng mga integrin, o dahil sa pagkasira ng walang istrukturang sangkap ng ECM sa pamamagitan ng metalloproteinases ay humahantong sa pagkawala ng polariseysyon ng tumor cell . Pinipigilan nito HNF4– master gene na kumokontrol sa liver differentiation transfactor.

Kaya, ang mga kaganapan sa panahon ng pag-unlad ng tumor ay humantong sa pagkasira ng epithelial tissue structure at sa pagkawala ng polar morphology ng epithelial tumor cells.

Ang nangungunang kaganapan sa pagkawala ng phenotype ng pagkita ng kaibhan ng tumor ay, sa aming opinyon, isang pagkagambala sa pakikipag-ugnayan ng epithelial tumor cell sa extracellular matrix - ang basement membrane at ang structureless na intercellular substance, ang ECM mismo.

Ang ebolusyon ng tumor stroma ay higit na responsable para sa mga kaganapang inilarawan. Ang paggawa ng metalloproteinases ng stroma ay humahantong sa pagkasira ng basement membrane at mga bahagi ng collagen ng ECM. Ang pagkasira ng basement membrane habang pinapanatili ang structureless substance ng ECM ang pangunahing kondisyon para sa pagsalakay, kung saan ang mga tumor cells na nagpapanatili ng contact sa pangunahing populasyon ay kumakalat sa labas ng basement membrane at sumalakay sa iba pang mga tissue.

Ang metastasis, sa isang banda, ay nagpapatuloy sa pagsalakay na malayo sa mga hangganan ng orihinal na tisyu, sa kabilang banda, batay sa microcirculation system, ay higit na nakasalalay sa stroma, at hindi lamang dahil sa pagkagambala ng basement membrane. Ang isang tumor ay hindi maaaring lumaki nang walang supply ng oxygen at nutrients. Ang hypoxia na nangyayari sa lugar (microdistrict!) ng pag-unlad ng tumor at metastasis ay nakakagambala sa produksyon ng VEGF sa mismong tumor tissue, gayundin sa stroma (!), Isang vascular growth factor na nagpapasigla sa pagbuo ng microcirculatory system. Ang induction ng paglaganap ng mga vascular endothelial cells ay isang kinakailangang elemento sa pagbuo ng mga capillary ng dugo, at ang capillary network ay ang resulta ng aktibidad ng tumor stroma sa isang mas malaking lawak kaysa sa mga selula ng tumor mismo.

Kaya, tinitiyak ng tumor stroma ang pagkakaroon ng tumor mismo at tinutukoy ang mga limitasyon ng pagkalat nito sa katawan, pati na rin ang pag-unlad ng malayong microfoci nito. Mayroong katibayan, o sa ngayon na mga hypotheses, na ang dinamika ng pangmatagalang pagtitiyaga at pagpapatuloy ng paglago ng micrometastases ay tinutukoy ng dynamics ng microcirculatory network na nagbibigay ng mga tumor microfoci na ito ng oxygen at nutrients. At hindi nito nililimitahan ang papel ng stroma sa pag-unlad ng tumor. Ang pagbuo ng nekrosis at pag-unlad ng lokal na pamamaga ay humahantong sa akumulasyon ng mga lymphocytes, neutrophils at macrophage, na aktibong nag-synthesize ng mga nagpapaalab na mediator. Ang mga tagapamagitan na ito ay kinabibilangan ng isang buong pamilya ng mga sangkap na nagpapahusay sa mismong pamamaga (ang sistema ng pandagdag), nagpapagana sa paggana ng mga macrophage (tumor necrosis factor), at mga salik na nagpapasigla sa paglaki (cytokines), na may nakapagpapasiglang epekto sa paglaki ng tumor mismo. .

Ang akumulasyon ng mga natural na kadahilanan ng paglaban sa tumor - mga macrophage, normal na mga cell ng pumatay at T-lymphocytes, na nagsasagawa ng tiyak na kontrol sa paglaki ng tumor, ay lumilikha ng kabaligtaran na epekto at pinahuhusay ang natural na pagpili ng mga cell na hindi sensitibo o lumalaban sa immunological control ng paglaki ng tumor, at sa gayon ay tinitiyak ang karagdagang ebolusyon (pag-unlad) ng system .

Sa wakas, ang carcinoma ay umuusbong palayo sa kontrol ng epithelial structure, depende sa mga katangian ng epithelium tulad ng pagkakaroon ng basement membrane. Ang pagkawala ng mga tampok na katangian ng epithelium (istraktura ng tissue, mga pakikipag-ugnayan ng cellular, kontrol ng mga tiyak na kadahilanan ng paglago, pagkuha ng fibroblast motility at morphology) ay ang tinatawag na EMT, epithelial-mesenchymal transformation .

Ang EMT ay katangian ng normal na epithelium sa panahon ng pag-unlad, lalo na nang maaga, halimbawa sa panahon ng gastrulation, kapag ang epithelium ay nakakakuha ng kadaliang kumilos at aktibong tumagos sa pinagbabatayan na mga layer. Ang EMT ay nangyayari kapag ang tissue ay pansamantalang nasira, at ang mga epithelial cell ay nawawalan ng polarity, huminto sa cadherin synthesis, bumubuo ng vimentin at fibronectin, at sa parehong oras ay nakakakuha ng motility. Pinipigilan nila ang synthesis ng mga cellular nuclear transfactor at ang pagbuo ng mga antigens na katangian ng mga epithelial tissues. Ang mga epithelial cell ay nagiging tipikal na fibroblast. Mukhang pinagbabatayan ng EMT ang invasion at metastasis: nagiging mobile ang mga epithelial tumor cells at nakakuha ng kakayahang kumalat sa iba't ibang bahagi ng katawan. Napakahalaga na dumaan ang mga selula pisyolohikal, ngunit hindi genetic pagbabagong-anyo, mula noong EMT nababaligtad. Ang mga metastases na nagmumula sa EMT ay maaaring makakuha ng morpolohiya ng orihinal na tumor, at ang epithelium sa mga marginal na lugar ng sugat ay maaaring makakuha ng fibroblastic properties. Ang induction ng EMT ay nangyayari kapag ang mga tumor na nagpapahayag ng isang oncogene ay nakikipag-ugnayan Ras at TGFp. Ngunit sa isang paraan o iba pa, ang EMT ay mukhang ang pangwakas na yugto ng pag-unlad ng isang epithelial tumor, kapag ang tumor ay nawalan ng mga katangian ng epithelial (cell polarity, mga partikular na cell contact, katangian ng morphology at tissue-specific na antigenic na istraktura) at sabay-sabay na nakakakuha ng mga katangian ng fibroblasts (pagpapahayag ng vimentin, motility, kalayaan mula sa teritoryo ng paglago).

Maaaring isipin ng isa na ang pag-unawa sa prosesong ito at ang mga salik na kasangkot dito ay lilikha ng batayan para sa makatwirang therapy ng pagsalakay at metastasis - ang mga pangunahing katangian ng malignancy. Kasabay nito, hindi malinaw kung ano ang susunod na mangyayari. Pagkatapos ng lahat, ang pag-unlad ay dapat na walang katapusan, at ang EMT, kumbaga, ay nakumpleto ito.

Ang mga tampok ng mga tumor na tinalakay sa artikulong ito ay ginagawang posible na isipin ang mga pangkalahatang contour ng mga kaganapan sa pamamagitan ng iba't ibang anyo ng precancer, ang pagbuo ng mga ocornavirus na nagdadala ng oncogenes, at ang aktibidad na gumagawa ng tumor ng mga oncogenes.

Sinusundan ito ng pag-activate ng mga oncogenes sa pamamagitan ng pagsasalin ng mga proto-oncogenes sa ilalim ng aktibong gumaganang gene - isang karaniwang mekanismo para sa pagbuo ng mga hemoblastoses, na pinagsasama ang mga ito sa mga tumor na dulot ng mga ocornavirus. Ang hemoblastosis ay isang transisyonal na anyo mula sa mga tumor ng mga daga at ibon hanggang sa mga tumor ng tao. Ang paglitaw ng mga carcinoma ay kinakailangang nagsasangkot ng mga tumor suppressor genes at, bilang panuntunan, ang multicomponent carcinogenesis ay nagaganap batay sa ilang activated oncogenes na sunud-sunod na kasama sa prosesong ito.

Sa wakas, ang isang bago, mas malawak na pagtingin sa pag-unlad ng tumor ay posible, kabilang ang bilang simula ng yugto ng precancer, at sa wakas ang epithelial-mesenchymal transition, ang batayan ng pagsalakay at metastasis. Nagdudulot ito ng ilang bagong problema sa pananaliksik, tulad ng pagtukoy sa mga mekanismo ng pagbabago ng mesenchymal tumor (sarcomas) at ang kanilang lugar sa mga tumor na dulot ng viral oncogenes, hemoblastoses at human carcinomas. Ano ang papel ng mga suppressor gene sa mga tumor na ito?

Ang paglitaw ng mga carcinoma ng tao ay kinakailangang nagsasangkot ng mga tumor suppressor genes, pati na rin ang mga gene na kasangkot sa paglitaw ng precancer. Ang paglitaw ng mga carcinoma ay hindi mapaghihiwalay mula sa isang pag-unlad na nagsisimula sa pag-activate ng mga kadahilanan ng precancer, halimbawa sa paglaganap ng mga selula ng precursor ng tumor o mga pagbabago sa genetic na katangian ng tumor, na kinakailangang kasama ang hindi aktibo ng mga gene ng suppressor, lalo na ng LOH, at ang pag-activate ng hindi bababa sa dalawang proto-oncogenes. Ang hindi aktibo ng mga gene ng suppressor, una, ay nag-aalis ng bloke mula sa kontrol ng paglaganap at, pangalawa, sa pamamagitan ng pagsugpo sa apoptosis, itinataguyod nito ang akumulasyon ng mga mutant, i.e. pinatataas ang genetic heterogeneity ng tumor - isang obligadong materyal para sa pag-unlad patungo sa malignancy.

Naturally, may malalaking blangko na mga spot sa pangunahing larawan ng carcinogenesis. Kabilang dito ang: ang mekanismo ng normalisasyon ng mga selula ng tumor sa pamamagitan ng isang normal na microenvironment; Availability pansamantala ang agwat sa pagitan ng pagpapakilala ng isang oncogene sa mga selula at ang epekto nito.

Ito ay ilan lamang sa mga katanungan para sa hinaharap na pag-aaral ng carcinogenesis.

Taos-puso kaming nagpapasalamat sa O.A. Salnikov para sa kanyang maingat na gawain sa manuskrito.

Ang gawain ay isinagawa gamit ang pinansiyal na suporta mula sa grant na "Leading Scientific Schools" (NSh-5177.2008.4) at ang Russian Foundation for Basic Research (mga gawad 05-04-49714a at 08-04-00400a).

Bibliograpiya

1. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Garland Science, pp. 1–796.

2. Shabad L.M. (1967) Precancer sa pang-eksperimentong at morphological na aspeto, Medisina, Moscow, p. 1–384.

3. IARC Monographs on the Evaluations of Carcinogenic Risks for Humans(1995), vol. 53, IARC Lion, France.

4. The EUROGAST Study Group (1993) Lancet, 341 , 1359–1362.

5. Abelev G.I. (1979) Sa aklat. Ang paglaki ng tumor bilang isang problema sa biology ng pag-unlad(na-edit ni V.I. Gelshtein), Science, Moscow, p. 148–173.

6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 3 , 89–101.

7. Huntly, B. J. P., at Gilliland, G. (2005) Nat. Sinabi ni Rev., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A., at Lemischka, I.R. (2006) Agham, 311 , 1880–1885.

9. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 16. Ang Makatuwirang Paggamot sa Kanser, Garland Science, pp. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T., at Bates, S. (2005) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 5 , 275–284.

11. Abelev G.I. (2007) Sa aklat. Klinikal na oncohematology(na-edit ni Volkova M.A.), 2nd ed., p. 167–176.

12. Daser, A., at Rabbitts, T. (2004) Genes Dev., 18 , 965–974.

13. Tenen, D. G., Hromas, R., Licht, J. D., at Zany, D.-E. (1997) Dugo, 90 , 489–519.

14. Olovnikov A.M. (1971) DAN USSR, 201 , 1496–1499.

15. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 10. Buhay na walang hanggan: Cell Immortalization, Garland Science, pp. 357–398.

16. Duesberg, P., Fabarius, A., at Hehlmann, R. (2004) Buhay, 56 , 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P. P., Shafritz, D. A., Pani, P., at Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., at Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Re., 48 , pp. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H., at Rom, W.N. (2002) Respira. Res., 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., at Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 8. Rb at Kontrol ng Cell Cycle Clock, Garland Science, pp. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci., 68 , 820–823.

24. Calderon-Margalit, R., and Paltiel, O. (2004) Int. J. Kanser, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., at Bos, J.L.N. (1988) Engl. J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G. Q., van Etten, R. A., at Baltimore, D. (1990) agham, 247 , 824–830.

27. Weinberg, R. (2006) Ang Biyolohiya ng Kanser, Ch. 9. P53 at Apoptosis: Master Guard at Executor, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A., at Moses, H.L. (2005) Kasalukuyang Opinyon sa Genetic at Development, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P., at Harris, C.C. (2007) Int. J. Kanser, 121 , 2373–2380.

31. Mueller, M. M., at Fusenig, N. E. (2004) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser 4 , 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., at Loguercio, C. (2007) Int. J. Kanser,121 , 2381–2386.

33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(edited by Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S., at Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.

35. Zaridze D.G. (2004) Sa aklat: Carcinogenesis(edited by Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 29–85.

36. Karamysheva A.F. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(edited by Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 429–447.

37. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 13. Pinapalitan ng Diyalogo ang Monologo: Mga Heterotypic Interaction at ang Biology ng Angiogenesis, Garland Science, pp. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W., at Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.

39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Ebolusyon ng virogenetic theory ng pag-unlad ng tumor. Ch. 8 Mga endogenous na virus at "normal" na therapy, Nauka, Moscow, p. 242–310

40. Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 3. Mga Tumor Virus, Garland Science, pp. 57–90.

41. Altshtein A.D. (1973) Talaarawan All-Union chem. tungkol-va sa kanila. Mendeleev, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., at Coffin, J. (eds) (1982) RNA tumor virus, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) sa Mga Genetical Control ng Vertical Transmission ng Muhlbock Mammary Tumor Virus sa GR Mouse Strain., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, p. 1.

44. Tatosan A.G. (2004) Sa aklat. Carcinogenesis(inedit ni Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, pp. 103–124.

45. Weinberg, R. (2006) Ang Biyolohiya ng Kanser, Ch. 4. Cellular Oncogenesis, Garland Science, pp. 91–118.

46. ​​​​Weinberg, R. (2006) Ang Biyologo ng Kanser, Ch. 7. Mga Gene ng Tumor Suppressor Garland Science, pp. 209–254.

47. Altshtein A.D. (2004) Sa aklat: Carcinogenesis(edited by Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 251–274.

48. Fleishman E.V. (2007) Sa aklat. Klinikal na oncohematology(edited by Volkova M.A.), 2nd ed., Moscow, Medicine, p. 370–408.

49. Hanahan, D., at Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100 , 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., at Anderson, K.C. (1998) dugo, 91 , 3–21.

51. Kuppers, R. (2005) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 5 , 251–262.

52. Kopnin B.P. (2004) Sa aklat. Encyclopedia ng Clinical Oncology(na-edit ni Davydov M.I.), RLS-Press, Moscow, p. 34–53.

53. Schwartz, M.A. (1997)J. Cell Biol., 139 , 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L., at Bissell, M.J. (2003). J Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., at Petersen, O.W. (2002) Differentiation, 70 , 537–546.

57. Radisky, D., at Bissel, M.J. (2004) agham, 303 , 775–777.

58. Abelev, G. I., at Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Sinabi ni Rev. Kanser, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., at Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

Kaugnay na impormasyon.

10157 0

Kahit na ang regulasyon ng paglaganap ng cell ay kumplikado at hindi pa sapat na pinag-aralan, ito ay malinaw na: karaniwan, bilang karagdagan sa sistema na nagpapasigla sa paglaganap, mayroong isang sistema na humihinto dito.

Mga gene ng suppressor

Di-nagtagal pagkatapos ng pagtuklas ng mga unang oncogenes, lumitaw ang mga ulat tungkol sa pagkakaroon ng isa pang klase ng mga gene na nauugnay sa oncology, ang pagkawala o pagsugpo sa kung saan ang aktibidad ay humahantong din sa pag-unlad ng mga tumor.

Ang mga gene na ito ay tinatawag na suppressor genes (ang ibang mga pangalan ay antioncogenes, recessive tumor genes, tumor suppressors).

Sa hindi nagbabagong mga selula, pinipigilan ng mga gene ng suppressor ang paghahati ng cell at pinasisigla ang kanilang pagkakaiba. Sa madaling salita, kung ang mga proto-oncogenes ay nag-encode ng mga protina na nagpapasigla sa paglaganap ng cell, ang mga protina ng suppressor genes ay normal, sa kabaligtaran, ay pumipigil sa paglaganap at/o nagpo-promote ng apoptosis.

Ang mga mutasyon sa naturang mga gene ay humahantong sa pagsugpo sa kanilang aktibidad, pagkawala ng kontrol sa mga proseso ng paglaganap at, bilang kinahinatnan, sa pag-unlad ng kanser. Gayunpaman, dapat itong tandaan na ang physiological function ng antioncogenes ay upang ayusin ang paglaganap ng cell at hindi upang maiwasan ang pag-unlad ng tumor.

Hindi tulad ng mga oncogenes, na kumikilos nang dominant, ang mga pagbabago sa antioncogenes ay likas na recessive, at ang hindi aktibo ng parehong gene alleles (mga kopya) ay kinakailangan para sa pagbabagong-anyo ng tumor.

Samakatuwid, ang mga gene ng kalahating milyang grupong ito ay tinatawag ding "recessive cancer genes."

Ang pagkakakilanlan ng antioncogenes ay nagsimula sa pagtuklas ng Rb gene (retinoblastoma gene), mga congenital mutations na nagiging sanhi ng pagbuo ng retinoblastoma. Noong unang bahagi ng 70s ng XX century, itinatag ni E. A. Knudson (1981) na humigit-kumulang 40% ng mga retinobpastoma ang nangyayari sa pagkabata (sa average na 14 na buwan), at ang mga tumor na ito ay karaniwang bilateral (sa retina ng parehong mga mata).

Kung ang mga naturang pasyente ay gumaling sa retinobpastomas, marami sa kanila ang nagkaroon ng osteosarcoma sa kabataan, at melanoma sa balat sa pagtanda. Sa karamihan ng mga kaso, ang likas na katangian ng sakit ay namamana.

Sa pagtatangkang ipaliwanag kung bakit ang mga phenotypically identical na mga tumor ay kalat-kalat o namamana sa kalikasan, binuo ni A. Knudson ang hypothesis na "two-hit" (mutation). Iminungkahi ng may-akda na sa kaso ng namamana na anyo ng tumor, isang mutation (ang unang suntok) sa mga retinoblast ay ipinapasa sa bata mula sa isa sa mga magulang.

Kung ang pangalawang mutation (pangalawang hit) ay nangyayari sa isa sa mga cell na ito, ang retina (i.e., mayroon nang mutation), napakadalas (sa 95% ng mga pasyente) ang isang tumor. Sa kaso ng isang sporadic tumor, ang mga bata ay hindi nagmamana ng mutant allele ng gene, ngunit mayroon silang dalawang independiyenteng mutasyon sa parehong mga alleles (mga kopya) ng isa sa mga retinoblast, na humahantong din sa pagbuo ng isang tumor.

Samakatuwid, ayon sa hypothesis ni A. Knudson, ang mga pasyente ng unang grupo ay may isang congenital at isang nakuha na mutation, habang sa mga pasyente ng pangalawang grupo ang parehong mutasyon ay nakuha.

Dahil sa katotohanan na sa namamana na retinoblastomas, ang mga pagbabago sa rehiyon ng chromosome 13 (13ql4) ay nakita. iminungkahi na ang retinoblastoma susceptibility gene (Rb) ay naisalokal sa lokasyong ito sa genome. Ang gene na ito ay kasunod na nahiwalay.

Ang parehong mga alleles nito ay naging hindi aktibo sa mga cell ng parehong namamana at sporadic retinobpastomas, ngunit sa namamana na mga anyo, ang lahat ng mga cell ng katawan ay may congenital mutations ng gene na ito.

Kaya, naging malinaw na ang dalawang mutasyon na na-postulate ni A. Knudson, na kinakailangan para sa pagbuo ng retinobpastomas, ay nangyayari sa iba't ibang mga alleles ng parehong Rb gene. Sa mga kaso ng mana, ang mga bata ay ipinanganak na may isang normal at isang may depektong Rb allele.

Ang isang bata, isang carrier ng isang minanang allele ng mutant Rb gene, ay mayroon nito sa lahat ng somatic cells, at ito ay ganap na normal. Gayunpaman, kapag nangyari ang isang nakuhang mutation, ang pangalawang (normal) na kopya (alele) ng gene sa mga retinoblast ay mawawala at ang parehong mga kopya ng gene ay nagiging may depekto.

Sa mga kaso ng kalat-kalat na paglitaw ng tumor, nangyayari ang mga mutasyon sa isa sa mga retinoblast at parehong nawawala ang parehong mga normal na alleles sa Rb. Pareho ang resulta: ang retinal cell na nawalan ng parehong normal na kopya ng Rb gene. at ang mga nawalan ng natitirang normal ay nagdudulot ng retinoblastoma.

Natukoy ang mga pattern sa panahon ng pag-aaral ng Rb gene. sa partikular, ang koneksyon sa namamana na mga anyo ng mga tumor at ang pangangailangan na makaapekto sa parehong mga alleles (ang recessive na katangian ng pagpapakita ng mga mutasyon), ay nagsimulang gamitin bilang pamantayan sa paghahanap at pagkakakilanlan ng iba pang mga suppressor ng tumor.

Ang pangkat ng mga mahusay na pinag-aralan na klasikal na mga suppressor ng tumor na hindi aktibo sa pamamagitan ng isang dalawang-hit na mekanismo ay kinabibilangan ng WT1 gene (Wilms Tumor 1), ang hindi aktibo na kung saan ay predisposes ng 10-15% sa pagbuo ng nephroblastoma (Wilms tumor), ang neurofibromatosis genes (NF1 at NF2) at ang anti-oncogene DCC (tinanggal sa colon carcinoma) ay isang gene na hindi aktibo sa colon cancer.

Gayunpaman, ang pangunahing kinatawan ng antioncogenes ay ang p53 suppressor gene, na karaniwang nagbibigay ng patuloy na kontrol ng DNA sa bawat indibidwal na cell, na pumipigil sa paglitaw ng mga nakakapinsalang mutasyon, kabilang ang mga nagdudulot ng tumor. Sa mga tao ito ay matatagpuan sa chromosome 17.

Ang mga physiological function ng p53 ay kilalanin at itama ang mga error na palaging nangyayari sa panahon ng pagtitiklop ng DNA sa ilalim ng iba't ibang uri ng mga stress at intracellular disorder: ionizing radiation, overexpression ng oncogenes, viral infection, hypoxia, hypo- at hyperthermia, iba't ibang mga karamdaman ng cellular architecture ( tumaas na bilang ng nuclei, nagbabago ng cytoskeleton), atbp.

Ang mga salik sa itaas ay nag-activate ng p53; ang produkto nito - ang p53 na protina - ay mahigpit na kinokontrol ang aktibidad ng mga proto-oncogenes sa regulasyon ng cell cycle at nagiging sanhi ng paghinto sa pagpaparami ng mga abnormal na selula (pansamantala, upang maalis ang pinsala, o hindi maibabalik), o ang kanilang kamatayan, paglulunsad ng isang programa ng cell death - apoptosis, na nag-aalis ng posibilidad ng akumulasyon ng genetically modified cells sa katawan (Fig. 3.4). Kaya, ang normal na anyo ng p53 gene ay gumaganap ng isang mahalagang papel na proteksiyon, bilang isang "molecular policeman" o "tagapag-alaga ng genome" (D. Lane).

Ang mga mutasyon ay maaaring humantong sa hindi aktibo ng suppressor gene53 at ang hitsura ng isang binagong anyo ng protina, na ang mga target ay higit sa 100 mga gene. Ang mga pangunahing ay kinabibilangan ng mga gene na ang mga produkto ay nagdudulot ng pag-aresto sa cell cycle sa iba't ibang yugto nito; apoptosis-inducing genes; mga gene na kumokontrol sa cell morphology at/o migration at mga gene na kumokontrol sa angiogenesis at haba ng telomere, atbp.

Samakatuwid, ang mga kahihinatnan ng kumpletong hindi aktibo ng tulad ng isang multifunctional gene ay nagiging sanhi ng sabay-sabay na hitsura ng isang buong hanay ng mga katangian ng katangian ng isang neoplastic cell. Kabilang dito ang nabawasan na sensitivity sa mga signal na nagbabawal sa paglago, imortalisasyon, nadagdagan ang kakayahang mabuhay sa hindi kanais-nais na mga kondisyon, genetic instability, stimulation ng neoangiogenesis, blocking cell differentiation, atbp. (Larawan 3.4).

kanin. 3.4. Mga function ng seguridad ng p53 suppressor gene [Zaridze D.G. 2004].

Ito, malinaw naman, ay nagpapaliwanag ng mataas na dalas ng p53 mutations sa neoplasms - pinapayagan nila ang isa na malampasan ang ilang mga yugto ng pag-unlad ng tumor sa isang hakbang.

Ang mutation ng p53 gene ay ang pinakakaraniwang genetic disorder na likas sa malignant na paglaki, at nakita sa 60% ng mga tumor na may higit sa 50 iba't ibang uri. Ang terminal (nangyayari sa germ cell at minana) na mga mutasyon sa isa sa mga alleles ng p53 gene ay maaaring magpasimula ng mga unang yugto ng carcinogenesis ng iba't ibang, kadalasang pangunahing marami, mga tumor (Li-Fraumeni syndrome), o maaaring lumitaw at mapili sa panahon ng tumor paglago, na nagbibigay ng heterogeneity nito.

Ang pagkakaroon ng isang mutated p53 gene sa isang tumor ay tumutukoy sa isang mas masamang pagbabala sa mga pasyente kumpara sa mga kung saan ang mutant na protina ay hindi nakita, dahil ang mga selula ng tumor kung saan ang p53 ay hindi aktibo ay mas lumalaban sa radiation at chemotherapy.

Mga gene ng mutator

Ang pagsugpo sa aktibidad ng mga suppressor gene na kumokontrol sa apoptosis at/o ang cell cycle ay nag-aalis ng pagbabawal sa paglaganap ng mga cell na may iba't ibang genetic na pagbabago, na nagpapataas ng posibilidad ng paglitaw ng mga oncogenic na cell clone. Ang grupong ito ng mga gene ay karaniwang tinatawag na "mga bantay".

Kasama nito, natukoy ang ilang mga gene na dalubhasa sa pagkilala at pagpapanumbalik (pag-aayos) ng pinsala sa DNA, na maaaring magdulot ng genetic instability at pag-unlad ng cancer. Ang ganitong mga gene ay tinatawag na "tagapag-alaga" o mutator genes.

Hindi sila direktang nag-uudyok ng malignant na pagbabagong-anyo ng cell, ngunit nag-aambag sa pag-unlad ng isang tumor, dahil ang inactivation ng function ng thiutator genes kaya pinatataas ang rate at posibilidad ng paglitaw ng iba't ibang mga oncogenic mutations at/o iba pang genetic na pagbabago na ang pagbuo. ng isang tumor ay nagiging sandali lamang.

Ang physiological function ng mutator genes ay upang makita ang pinsala sa DNA at mapanatili ang genome integrity sa pamamagitan ng pag-activate ng mga repair system upang maibalik ang orihinal na normal na istraktura ng DNA.

Samakatuwid, ang mga ito ay tinatawag ding DNA repair genes. Ito ay itinatag na ang hindi aktibo ng naturang mga gene ay humahantong sa pagkagambala sa pag-aayos ng DNA, isang malaking bilang ng mga mutasyon ang naipon sa cell at ang posibilidad ng pagpaparami ng mga variant ng cellular na may iba't ibang mga genetic disorder ay tumataas nang husto.

Sa pagsasaalang-alang na ito, sa mga cell na may mga may sira na mutator genes, ang isang mataas na antas ng genetic instability ay nangyayari at, nang naaayon, ang dalas ng kusang o sapilitan na mga pagbabago sa genetic (gene mutations, chromosomal translocations, atbp.) ay tumataas, laban sa kung saan ang kanser ay lumitaw.

Ang mga namamana na anyo ng mga neoplasma na nauugnay sa mga congenital gene mutations, ang mga produkto kung saan hindi tinitiyak ang paggana ng mga sistema ng pag-aayos, ay inilarawan. Sa pangkat na ito, ang pinaka-pinag-aralan na mga gene ay BRCA1 at BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 at XPA, HRB, atbp.

Ang BRCA1 at BRCA2 genes (Breast Cancer 1 at 2) ay unang nakilala bilang mga gene na ang minanang mutasyon ay nauugnay sa mga namamana na anyo ng kanser sa suso.

Sa mga kababaihan na may terminal mutations ng isa sa mga alleles ng BRCA1 gene, ang panganib na magkaroon ng kanser sa suso sa buhay ay humigit-kumulang 85%, ovarian cancer - mga 50%, at ang panganib na magkaroon ng colon at prostate tumor ay mas mataas din.

Sa mga terminal mutations ng BRCA2 gene, ang panganib na magkaroon ng mga tumor sa suso ay bahagyang mas mababa, ngunit ang paglitaw nito ay mas madalas sa mga lalaki. Ang mga gene ng BRCA1 at BRCA2 ay kumikilos tulad ng mga klasikal na suppressor ng tumor: upang simulan ang paglaki ng tumor, bilang karagdagan sa isang congenital mutation sa isa sa mga alleles, kailangan din ang inactivation ng pangalawang allele, na nangyayari na sa somatic cell.

Sa congenital heterozygous mutations ng MSH2, MLH1, MSH6 at PMS2 genes, bubuo ang Lynch syndrome. Ang pangunahing tampok nito ay ang paglitaw ng colon cancer sa murang edad (ang tinatawag na hereditary non-polyposis coporectal cancer) at/o mga ovarian tumor.

Ang nangingibabaw na lokalisasyon ng mga tumor sa bituka ay nauugnay sa pinakamataas na potensyal na proliferative ng mga cell sa ilalim ng mga crypt ng bituka at ang posibilidad ng mas madalas na paglitaw ng mga mutasyon, na karaniwang itinatama ng mga sistema ng pag-aayos.

Samakatuwid, kapag ang mga gene na ito ay hindi aktibo, ang mabilis na pagpaparami ng mga bituka na epithelial na selula ay hindi nakakabawi, ngunit nag-iipon ng isang hanay ng mga mutasyon sa proto-oncogenes at antioncogenes, kritikal para sa pag-unlad ng kanser, mas mabilis kaysa sa mabagal na pagpaparami ng mga selula.

Ang terminal heterozygous mutations sa mga gene ng pamilya XPA ay humantong sa paglitaw ng xeroderma pigmentosum, isang namamana na sakit na may mas mataas na sensitivity sa ultraviolet radiation at ang pagbuo ng maraming mga tumor sa balat sa mga lugar ng solar insolation.

Ang genome ng tao ay naglalaman ng hindi bababa sa ilang dosenang tumor suppressor at mutator genes, ang inactivation nito ay humahantong sa pagbuo ng mga tumor. Mahigit sa 30 sa kanila ang natukoy na, para sa maraming mga pag-andar na ginagawa sa cell ay kilala (Talahanayan 3.2).

Talahanayan 3.2. Mga pangunahing katangian ng ilang tumor suppressor at mutator genes.

Karamihan sa kanila, sa pamamagitan ng pag-regulate ng cell cycle, apoptosis o pag-aayos ng DNA, pinipigilan ang akumulasyon ng mga cell na may mga genetic na abnormalidad sa katawan. Ang mga suppressor ng tumor ay nakilala rin sa iba pang mga pag-andar, lalo na, pagkontrol sa mga morphogenetic na reaksyon ng cell at angiogenesis.

Ang mga natuklasang gene ay hindi nauubos ang listahan ng mga umiiral na tumor suppressor. Ipinapalagay na ang bilang ng mga antioncogenes ay tumutugma sa bilang ng mga oncogenes.

Gayunpaman, ang pag-aaral ng kanilang istraktura at pag-andar sa mga pangunahing tumor ng tao ay nauugnay sa mga malalaking teknikal na paghihirap. Ang nasabing pananaliksik ay lumalabas na lampas sa mga kakayahan ng kahit na ang nangungunang mga laboratoryo sa mundo. Kasabay nito, ang pag-uuri ng ilang mga gene sa kategorya ng mga oncogenes o antioncogenes ay medyo may kondisyon.

Sa konklusyon, dapat tandaan na ang konsepto ng oncogene at antioncogene sa unang pagkakataon sa kasaysayan ng oncology ay naging posible na pagsamahin ang mga pangunahing direksyon ng pananaliksik sa carcinogenesis.

Ito ay pinaniniwalaan na halos lahat ng kilalang carcinogenic na mga kadahilanan ay humantong sa pinsala sa proto-oncogenes, suppressor genes at ang kanilang mga pag-andar, na sa huli ay humahantong sa pagbuo ng isang malignant neoplasm. Ang prosesong ito ay ipinapakita sa eskematiko sa Figure 3.5.

kanin. 3.5. Scheme ng mga pangunahing yugto ng carcinogenesis [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Kinakailangan din na bigyang-diin na ang isang normal na pagkakaiba-iba ng cell ng anumang tissue ay hindi maaaring sumailalim sa pagbabagong-anyo ng tumor, dahil hindi na ito nakikilahok sa cell division, ngunit gumaganap ng isang espesyal na pag-andar at sa huli ay namatay nang apoptotically.

Ang mga kaguluhan sa istraktura ng gene ay maaaring mangyari nang walang nakikitang mga epekto. Bawat segundo sa katawan ng tao, na binubuo ng 100 trilyong selula, humigit-kumulang 25 milyong selula ang nahahati.

Ang prosesong ito ay isinasagawa sa ilalim ng mahigpit na kontrol ng isang kumplikadong mga sistema ng molekular, ang mga mekanismo ng paggana kung saan, sa kasamaang-palad, ay hindi pa ganap na naitatag. Tinataya na ang bawat isa sa humigit-kumulang 50 libong mga gene sa isang selula ng tao ay sumasailalim sa kusang mga kaguluhan tungkol sa 1 milyong beses sa panahon ng buhay ng katawan.

Ang mga oncogenes at anti-oncogenes ay bumubuo ng mas mababa sa 1% ng mga natukoy na mutasyon, habang ang mga natitirang genetic disorder ay "ingay". Sa kasong ito, halos lahat ng mga paglabag ay naitala at inaalis ng mga sistema ng pag-aayos ng genome.

Sa mga bihirang kaso, ang normal na istraktura ng binagong gene ay hindi naibabalik, ang produktong protina na na-encode nito at ang mga katangian nito ay nagbabago, at kung ang anomalyang ito ay isang pangunahing katangian at nakakaapekto sa mga pangunahing potensyal na oncogenes at/o antioncogenes, nagiging posible ang pagbabagong-anyo ng cell.

Sa kasong ito, maaaring mabuhay ang ilan sa mga mutated na selula, ngunit ang isang epekto ng isang carcinogen sa istruktura ng DNA ay hindi sapat para mangyari ang pagbabagong-anyo ng tumor sa kanila. Dapat ipagpalagay na, na may mga bihirang eksepsiyon (halimbawa, sa virus-induced carcinogenesis), para mangyari ang cancer, kinakailangan ang coincidence ng 4-5 mutations sa isang cell, na independyente sa isa't isa.

Ang pinaka-mapanganib na kumbinasyon ay itinuturing na ang activation ng oncogenes at ang inactivation ng anti-oncogenes, kapag ang autonomization ng proliferative signal ay pinagsama sa mga breakdown ng cell cycle control mekanismo.

Iyon ang dahilan kung bakit ang karamihan sa mga malignant na tumor ay nailalarawan sa pamamagitan ng kanilang pag-unlad habang tumataas ang edad; ang mga abnormalidad sa genome ay naipon at maaaring humantong sa induction ng proseso ng tumor. Maaari din itong kumpirmahin sa pamamagitan ng unti-unting pag-unlad ng ilang malignant na tumor: precancer, dysplasia, cancer in situ at cancer, pati na rin ang mga eksperimentong pag-aaral.

Iniharap namin ang mga pangunahing gene na ang mga produktong protina ay nakakatulong sa isang normal na cell na maging cancerous, at ang mga gene na pinipigilan ito ng mga produktong protina.

Siyempre, bilang karagdagan sa mga nakalista, maraming iba pang mga oncogenes at suppressor genes ang natuklasan, na sa isang paraan o iba pa ay nauugnay sa kontrol ng paglaki at pagpaparami ng cell o nakakaapekto sa iba pang mga katangian ng cellular.

Malinaw, sa mga darating na taon aasahan natin ang iba pang mahahalagang pagtuklas ng mga mekanismo ng malignant na paglaki at ang papel ng mga tumor suppressor at

Ang Antioncogenes (o tumor suppressor genes) ay mga gene na nag-encode ng mga pangunahing regulatory protein, ang pagkawala nito ay humahantong sa pagkagambala sa kontrol ng paglaganap ng cell. Karamihan sa mga natukoy na antioncogene sa mga normal na selula ay mga regulator (mga salik) ng proseso ng transkripsyon ng cellular gene, na malamang na kumikilos upang mapahusay ang mga programa sa pagkita ng kaibhan ng cell kumpara sa mga programa ng paglaganap.

Ang mga protina na naka-encode ng isang pangkat ng mga suppressor genes (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16, atbp.) ay direktang kasangkot sa proseso ng paghahati ng cell, na kinokontrol ang kanilang pagpasok sa isa o ibang yugto ng cell cycle Pagkawala Ang aktibidad ng naturang mga gene ay nag-uudyok sa hindi regulated na paglaganap ng cell.

Kaya, kasama ang pag-activate ng mga oncogenes, ang mga pagkagambala sa paggana ng mga tumor suppressor genes ay mapagpasyahan sa pagsisimula ng mga proseso ng tumorigenic, na nakakaapekto sa pag-unlad ng cell cycle, nagre-regulate ng pagkita ng kaibhan at naka-program na cell death, i.e. ang natural na proseso ng kanilang kamatayan, ang tinatawag na apoptosis. Kung ang karamihan sa mga nabagong proto-oncogene ay kumikilos bilang nangingibabaw na mga salik mula sa isang genetic na pananaw, ang mga tumor suppressor gene ay kadalasang kumikilos nang paulit-ulit.

Ang mga pagbabago sa istruktura at functional sa mga suppressor ng tumor, tulad ng sa mga oncogenes, ay maaaring resulta ng mga mutation ng punto sa coding at mga rehiyon ng regulasyon ng gene, mga pagpasok o pagtanggal na nagdudulot ng mga kaguluhan sa proseso ng pagbabasa ng protina, mga pagbabago sa kanilang pagsasaayos o modulasyon ng expression ng protina. (pagbuo ng produkto sa panahon ng cellular synthesis). Ang pagkawala ng mga function ng anti-^ncogenes sa mga tumor cells ay nangyayari bilang

kadalasan bilang resulta ng hindi aktibo ng parehong mga alleles. Ipinapalagay na ang pagkawala ng isang allele bilang resulta ng pagtanggal ay lumilikha ng posibilidad ng nakamamatay na recessive mutations sa natitirang isa (Knudsen theory). Ngunit may mga pagbubukod sa panuntunang ito: halimbawa, para sa p53, ang pagkakaroon ng mga mutasyon na may nangingibabaw na katangian ay ipinakita. Ang germinal (inherited) recessive mutations ng isa sa dalawang antioncogene alleles ay maaaring maging batayan ng isang namamana na predisposisyon sa cancer.

Natukoy ng mga eksperimentong pag-aaral na ang hindi aktibo ng isang antioncogene bilang resulta ng sabay-sabay na mga kaguluhan sa kaukulang loci ng mga ipinares na chromosome (mutations sa isa at mga pagtanggal sa isa pa) ay maaaring alisin sa pamamagitan ng pagpapakilala ng wild-type na allele (ibig sabihin, hindi nagbabago ang istruktura, buo) , na siyang batayan para sa mga siyentipikong pag-unlad sa larangan ng gene _terall_n tumors_.

Bilang karagdagan sa pagkawala ng function ng gene bilang resulta ng mutation o pagtanggal, ang inactivation ng α-suppressor gene ay maaaring mangyari dahil sa hypermethylation ng DNA sequence na naka-encode sa gene. Ito ay isang katangian na paraan ng hindi aktibo ng ilang mga gene na kabilang sa pangkat ng mga kinase inhibitor na kumokontrol sa pagkakasunud-sunod at rate ng mga yugto ng cell cycle, halimbawa p/6 at p15.

Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa mga tumor suppressor genes ay lubos na laganap.

Natukoy ang mga partikular na pagtanggal ng ilang chromosomal region sa iba't ibang uri ng mga tumor. Ang kaugnayan ng naturang mga pagtanggal sa pag-unlad ng tumor ay madalas na tinutukoy bilang "functional loss ng isang tumor suppressor gene."

Upang matukoy ang mga rehiyon ng chromosomal na nagsasabing potensyal na anti-oncogenes, malawakang ginagamit ang screening para sa mga heterozygous na pagtanggal. Ang pagtanggal ng isa sa mga heterozygous alleles ay maaaring makita sa panahon ng isang paghahambing na pagsusuri ng mga produktong RSC (po!utegave

cNat geasTtp) o KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) ng normal at tumor na DNA sa panahon ng electrophoretic separation. Ang pagkawala ng heterozygosity (1oz8 o!" be1er21205Yu - bOH) ay itinuturing na pagkawala ng isa sa dalawang alleles sa tumor DNA kung ihahambing sa DNA ng isang normal na somatic cell.

Sa kasalukuyan, bahagyang higit sa sampung antioncosenes ang kilala. Ang mga kaguluhan sa antioncogenes ay nangyayari sa humigit-kumulang 90% ng mga tumor ng tao. Para sa bawat tiyak na tumor, ang spectrum ng mga pagbabago sa genetic ay indibidwal sa kalikasan, ngunit gayunpaman, ang ilang mga pattern ay sinusunod sa mga paglabag sa mga indibidwal na gene o kanilang mga kumpol, na nagbibigay ng dahilan upang iugnay ang mga ito sa pag-unlad o likas na katangian ng pag-unlad ng isang partikular na patolohiya. Ang isa sa mga kinakailangan para sa paglaki ng tumor ay pagkagambala sa regulasyon ng cell division. Dapat itong bigyang-diin na ang mga pagbabago sa kumplikadong kadena ng kontrol ng cell cycle, na pinapamagitan ng pakikilahok ng isa o isa pang tumor suppressor, ay maaaring mangyari sa iba't ibang yugto ng cycle at nauugnay sa pag-unlad ng iba't ibang mga histological na uri ng mga tumor.

Tinatalakay ng kabanatang ito ang kasalukuyang pinakakilalang tumor suppressor genes, mga posibleng mekanismo ng kanilang pagkilos at pakikilahok sa mga proliferative na proseso.

Ang p53 gene ay isa sa mga pinaka-pinag-aralan na kinatawan ng pangkat ng mga suppressor genes, na kasalukuyang may mahalagang papel sa induction at pag-unlad ng paglaki ng tumor. Ang multipotent p53 gene ay kasangkot sa isang bilang ng mga mahahalagang proseso sa buhay ng cell. Naka-localize ito sa chromosome 17 (17p13) at nag-encode ng transcription factor na nagsisiguro sa paggawa at paggana ng mga protina na kumokontrol sa paghahati ng cell. Tatlong rehiyon ang maaaring makilala sa p53 na protina: ang I-terminal na rehiyon na naglalaman ng transcriptional activation domain, ang gitnang rehiyon na naglalaman ng partikular na DNA-binding domain, at ang C-terminal na rehiyon na naglalaman ng multifunctional domain [19].

Sa panahon ng paglaki at paghahati ng mga normal na selula, mayroong patuloy na akumulasyon ng mga paglabag sa pangunahing istraktura ng DNA bilang resulta ng natural na mutagenesis o mga pagkakamali sa proseso ng pagdodoble nito (pagtitiklop ng DNA). Ang isang espesyal na sistema para sa pag-aalis ng mga ito, kabilang ang isang kadena ng mga protina sa pag-aayos, ay gumagana sa ilang mga yugto ng cell cycle. Ang induction ng p53 ay nagdudulot ng pag-aresto sa cell cycle na sinusundan ng pag-aayos ng pinsala o natural na pagkamatay ng cell, kaya pinipigilan ang pagkagambala sa integridad ng genome at ang pagkuha ng isang tumor phenotype.

Kinokontrol ng p53 protein ang tamang pag-unlad ng cell cycle sa isang bilang ng mga control point (Larawan 3.1). Ang landas na humahantong sa isang pagkaantala sa cell cycle sa phase 01, kung saan ang isa sa mga pangunahing tungkulin ay kabilang sa IUAP1 (p21) gene, ay higit na pinag-aralan. Ina-activate ng p53 gene ang transkripsyon ng p21 protein, na isa sa mga inhibitor ng cyclinase kinase (CKA) complexes - mga regulator ng cell cycle. Sa kasong ito, ang p53 ay hindi lamang kasangkot sa regulasyon ng phase 01, ngunit nakikibahagi din sa regulasyon ng phase 02 at mitosis mismo. Bilang tugon sa mga kaguluhan sa proseso ng pagdoble ng DNA sa checkpoint ng pagpasok sa phase 02 o bilang tugon sa mga kaguluhan sa pagbuo ng mitotic spindle sa mitotic control point, nangyayari ang p53 induction.

Bilang karagdagan, ang p53 mismo ay kinokontrol ang pag-aayos at pagtitiklop ng DNA sa pamamagitan ng direktang pagbubuklod sa isang bilang ng mga protina na kasangkot sa mga proseso ng DNA. Ang eksaktong pathway na nag-uugnay sa pinsala sa DNA at p53 activation ay hindi alam. Ipinapalagay na kabilang dito ang mga produkto ng suppressor gene na BKCA1 (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), pati na rin ang ATM protein (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe), na "nakikilala" ang pinsala sa DNA at isinaaktibo ang p53 (Fig, 3.2).

Ang isa pang kinahinatnan ng p53 activation ay natural, programmed cell death, o aptosis. Ang p53 gene ay maaaring maging sanhi ng apoptosis, nauugnay o hindi nauugnay sa pag-activate ng transkripsyon ng mga target na gene. Sa unang kaso, ina-activate ng p53 ang transkripsyon ng BAX gene at mga katulad na gene na pumipigil sa mga protina na may anti-apoptotic na epekto (halimbawa, ang BCL-2 oncogene). Bilang karagdagan, isinaaktibo ng p53 ang transkripsyon ng MBM2 gene, ang produkto kung saan, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa p53 na protina, ay pinipigilan ang kakayahang buhayin ang transkripsyon ng iba pang mga target na gene, kaya nagbibigay ng negatibong regulasyon sa sarili. Ipinakita na ang p53 induction ay nagiging sanhi ng pag-aresto sa cell cycle sa 01 o apoptosis depende sa isang bilang ng mga kadahilanan, ang pinakamahalaga sa mga ito ay ang uri ng cell, ang konsentrasyon ng mga kadahilanan ng paglago, ang antas ng pagpapahayag ng mga suppressor genes KB, AIR at (o) ang transcription factor na E2P, ang pagpapahayag ng isang bilang ng mga viral protein, atbp. .

Ang inactivation ng p53 ay nagbibigay sa mga cell ng mas malaking pumipili na kalamangan sa paglaganap. Ang kapansanan sa pag-andar ng p53 bilang isang resulta ng mga mutasyon ng point, pagtanggal, pagbuo ng isang complex sa isa pang cellular regulator, o mga pagbabago sa intracellular localization ay humahantong sa pagkawala ng mga suppressive na katangian at pinasisigla ang proseso ng tumor. Kapag nag-aaral ng mga tumor ng iba't ibang histogenesis, natagpuan na sa isang malaking porsyento ng mga kaso ang parehong p53 alleles ay hindi aktibo - ang isa bilang resulta ng mga mutasyon ng point, ang isa bilang resulta ng mga pagtanggal.

Ang p53 mutations ay ang pinakakaraniwang genetic disorder na naitala sa iba't ibang mga tumor

VKSA1

ATM

р27К!Р1

Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S

Kung ang mga protina na naka-encode ng mga oncogene ay nag-aambag sa pag-unlad, pagkatapos ay ang mga mutasyon ay nasa mga gene ng tumor suppressor itaguyod ang pagkapahamak sa pamamagitan ng ibang mekanismo at may pagkawala ng paggana ng parehong mga alleles ng gene.

Mga gene ng tumor suppressor napaka heterogenous. Ang ilan sa kanila ay talagang pinipigilan ang mga tumor sa pamamagitan ng pag-regulate ng cell cycle o nagiging sanhi ng pagpigil sa paglaki sa pamamagitan ng cell-cell contact; Ang mga gen ng tumor suppressor ng ganitong uri ay mga CCC, dahil direkta nilang kinokontrol ang paglaki ng cell.

Iba pa mga gene ng tumor suppressor, "janitor" genes, ay kasangkot sa pag-aayos ng mga DNA break at pagpapanatili ng integridad ng genome. Ang pagkawala ng parehong mga alleles ng mga gene na kasangkot sa pag-aayos ng DNA o pagkasira ng chromosomal ay humahantong sa hindi direktang kanser, na nagpapahintulot sa akumulasyon ng mga kasunod na pangalawang mutasyon, kapwa sa proto-oncogenes at sa iba pang mga tumor suppressor genes.

Karamihan sa mga produkto mga gene ng tumor suppressor naka-highlight at inilarawan. Dahil ang mga tumor suppressor genes at ang kanilang mga produkto ay nagpoprotekta laban sa cancer, inaasahan na ang pag-unawa sa mga ito ay hahantong sa mga pinahusay na anticancer na mga therapy.

Mga gene ng tumor suppressor:
1. Tumor suppressor gene RB1: mga function ng gene: p110 synthesis, regulasyon ng cell cycle. Mga tumor na may patolohiya ng gene: retinoblastoma, maliit na cell lung carcinoma, kanser sa suso.

2.: mga function ng gene: p53 synthesis, regulasyon ng cell cycle. Mga sakit dahil sa patolohiya ng gene: Li-Fraumeni syndrome, kanser sa baga, kanser sa suso, marami pang iba.

3. Tumor suppressor gene DCC: gene functions: Dcc receptor, nabawasan ang cell survival sa kawalan ng survival signal mula sa neutrino ligand nito. Mga sakit na sanhi ng patolohiya ng gene: colorectal cancer.

4. Tumor suppressor gene VHL: mga function ng gene: synthesis ng Vhl, bahagi ng mga anyo ng cytoplasmic destruction complex na may APC, na karaniwan, sa pagkakaroon ng oxygen, ay pumipigil sa induction ng paglaki ng daluyan ng dugo. Mga sakit dahil sa patolohiya ng gene: Hippel-Lindau syndrome, malinaw na cell renal carcinoma.

5. Tumor suppressor genes BRCA1, BRCA2: gene functions: synthesis ng Brcal, Brca2, chromosome repair bilang tugon sa double DNA breaks. Mga sakit dahil sa patolohiya ng gene: kanser sa suso, kanser sa ovarian.

6. Tumor suppressor genes MLH1, MSH2: mga function ng gene: synthesis ng Mlhl, Msh2, pagkumpuni ng mga hindi pagkakatugma ng nucleotide sa pagitan ng mga hibla ng DNA. Mga sakit na sanhi ng patolohiya ng gene: colorectal cancer.