Inhibitor ng microsomal liver enzymes erythromycin. Pakikipag-ugnayan ng mga gamot sa yugto ng pagbuo ng metabolite

Ang mga enzyme ay mga tiyak na protina na nakikilahok sa mga biochemical reaction at maaaring pabilisin o pabagalin ang kanilang kurso. Ang atay ay gumagawa ng isang malaking bilang ng mga compound na ito dahil sa mahalagang papel nito sa metabolismo ng mga taba, protina at carbohydrates. Ang kanilang aktibidad ay tinutukoy ng mga resulta ng isang biochemical blood test. Ang ganitong mga pag-aaral ay mahalaga para sa pagtatasa ng kondisyon ng atay at para sa pag-diagnose ng maraming sakit.

Ano ito?

Ang mga enzyme ng atay ay isang pangkat ng mga biologically active na protina na maaaring gawin ng eksklusibo ng mga selula ng organ na ito. Matatagpuan ang mga ito sa panloob o panlabas na lamad, sa loob ng mga selula o sa dugo. Depende sa papel ng mga enzyme, nahahati sila sa ilang mga kategorya:

• hydrolases - mapabilis ang pagkasira ng mga kumplikadong compound sa mga molekula;
• synthetases - makilahok sa mga reaksyon ng synthesis ng mga kumplikadong biological compound mula sa mga simpleng sangkap;
• transferases - lumahok sa transportasyon ng mga molekula sa mga lamad;
• oxyreductases - ay ang pangunahing kondisyon para sa normal na kurso ng redox reaksyon sa antas ng cellular;
• isomerases - kinakailangan para sa mga proseso ng pagbabago ng pagsasaayos ng mga simpleng molekula;
• lyases - bumubuo ng karagdagang mga bono ng kemikal sa pagitan ng mga molekula.

MAHALAGA! Ang aktibidad ng mga enzyme ay naiimpluwensyahan din ng pagkakaroon ng iba pang mga compound (co-factor). Kabilang dito ang mga protina, bitamina at mga sangkap na tulad ng bitamina.

Mga pangkat ng enzyme ng atay

Ang kanilang pag-andar sa mga proseso ng cellular metabolic ay nakasalalay sa lokalisasyon ng mga enzyme sa atay. Kaya, ang mitochondria ay kasangkot sa pagpapalitan ng enerhiya, ang butil na endoplasmic reticulum ay synthesize ang mga protina, ang makinis na endoplasmic reticulum ay synthesize ang mga taba at carbohydrates, at ang mga hydrolase na protina ay matatagpuan sa lysosomes. Ang lahat ng mga enzyme na ginagawa ng atay ay matatagpuan sa dugo.

Depende sa kung anong mga function ang ginagawa ng mga enzyme at kung saan sila matatagpuan sa katawan, nahahati sila sa 3 malalaking grupo:

• secretory - pagkatapos ng pagtatago ng mga selula ng atay, pumapasok sila sa dugo at narito sa pinakamataas na konsentrasyon (mga kadahilanan ng pamumuo ng dugo, cholinesterase);
• tagapagpahiwatig - karaniwang nilalaman sa loob ng mga selula at inilabas sa dugo lamang kapag sila ay nasira, samakatuwid maaari silang magsilbi bilang mga tagapagpahiwatig ng antas ng pinsala sa atay sa mga sakit sa atay (ALT, AST at iba pa);
• excretory - excreted mula sa atay na may apdo, at isang pagtaas sa kanilang antas sa dugo ay nagpapahiwatig ng isang paglabag sa mga prosesong ito.

Ang bawat enzyme ay mahalaga para sa pag-diagnose ng kondisyon ng atay. Ang kanilang aktibidad ay tinutukoy kapag pinaghihinalaang pinaghihinalaang mga pathologies sa atay at upang masuri ang antas ng pinsala sa tissue ng atay. Ang diagnosis ng digestive enzymes, gastrointestinal enzymes, pancreatic at biliary tract enzymes ay maaari ding kailanganin upang makakuha ng mas kumpletong larawan.

Upang matukoy ang mga enzyme sa atay, ang venous blood na nakolekta sa umaga sa isang walang laman na tiyan ay kinakailangan.

Mga enzyme na tinutukoy para sa pagsusuri ng mga sakit sa atay

Ang biochemistry ng dugo ay isang mahalagang yugto sa pagsusuri ng mga sakit sa atay. Ang lahat ng mga pathological na proseso sa organ na ito ay maaaring mangyari sa mga phenomena ng cholestasis o cytolysis. Ang unang proseso ay isang paglabag sa pag-agos ng apdo, na itinago ng mga hepatocytes. Sa iba pang mga karamdaman, ang malusog na mga elemento ng cellular ay nawasak at ang kanilang mga nilalaman ay inilabas sa dugo. Sa pamamagitan ng pagkakaroon at dami ng mga enzyme ng atay sa dugo, ang yugto ng sakit at ang likas na katangian ng mga pagbabago sa pathological sa mga organo ng hepatobiliary tract ay maaaring matukoy.

Mga tagapagpahiwatig ng cholestasis

Ang Cholestasis syndrome (kahirapan sa pagtatago ng apdo) ay sinamahan ng mga nagpapaalab na sakit sa atay, may kapansanan sa pagtatago ng apdo at mga pathology ng biliary tract. Ang mga phenomena na ito ay nagdudulot ng mga sumusunod na pagbabago sa biochemical analysis:

• nadagdagan ang excretory enzymes;
• Ang mga bahagi ng apdo ay tumataas din, kabilang ang bilirubin, mga acid ng apdo, kolesterol at phospholipid.

Ang pag-agos ng apdo ay maaaring magambala ng mekanikal na presyon sa mga duct ng apdo (inflamed tissue, neoplasms, mga bato), pagpapaliit ng kanilang lumen at iba pang mga phenomena. Ang isang hanay ng mga pagbabago sa katangian sa mga parameter ng dugo ay nagiging batayan para sa isang mas detalyadong pag-aaral ng kondisyon ng gallbladder at biliary tract.

Mga tagapagpahiwatig ng cytolysis

Ang cytolysis (pagkasira ng mga hepatocytes) ay maaaring mangyari sa panahon ng nakakahawa at hindi nakakahawang hepatitis o sa panahon ng pagkalason. Sa kasong ito, ang mga nilalaman ng mga selula ay inilabas, at lumilitaw ang mga enzyme ng tagapagpahiwatig sa dugo. Kabilang dito ang ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), LDH (lactate dehydrogenase) at aldolase. Kung mas mataas ang mga antas ng mga compound na ito sa dugo, mas malawak ang lawak ng pinsala sa organ parenchyma.

Pagpapasiya ng alkaline phosphatase

Ang alkaline phosphatase, na matatagpuan sa dugo, ay maaaring hindi lamang sa hepatic na pinagmulan. Ang isang maliit na halaga ng enzyme na ito ay ginawa ng utak ng buto. Maaari nating pag-usapan ang tungkol sa mga sakit sa atay kung mayroong sabay na pagtaas sa antas ng alkaline phosphatase at gamma-GGT. Bilang karagdagan, ang isang pagtaas sa mga antas ng bilirubin ay maaaring makita, na nagpapahiwatig ng mga pathology ng gallbladder.

Gamma-glutamyl transpeptidase sa dugo

Karaniwang tumataas ang GGT sa alkaline phosphatase. Ang mga tagapagpahiwatig na ito ay nagpapahiwatig ng pag-unlad ng cholestasis at posibleng mga sakit ng biliary system. Kung ang enzyme na ito ay nakataas sa paghihiwalay, may panganib ng maliit na pinsala sa tissue ng atay sa mga unang yugto ng alkoholismo o iba pang pagkalason. Sa mas malubhang mga pathologies, ang isang sabay-sabay na pagtaas sa mga enzyme ng atay ay sinusunod.

Ang pangwakas na pagsusuri ay maaari lamang gawin batay sa isang komprehensibong pagsusuri, na kinabibilangan ng ultrasound

Mga transaminases sa atay (ALT, AST)

Ang ALT (alanine aminotransferase) ay ang pinaka tiyak na enzyme sa atay. Ito ay matatagpuan sa cytoplasm ng iba pang mga organo (kidney, puso), ngunit ito ay nasa parenchyma ng atay na ito ay naroroon sa pinakamalaking konsentrasyon. Ang pagtaas nito sa dugo ay maaaring magpahiwatig ng iba't ibang sakit:

• hepatitis, pagkalasing na may pinsala sa atay, cirrhosis;
• Atake sa puso;
• malalang sakit ng cardiovascular system, na kung saan ay ipinahayag sa pamamagitan ng nekrosis ng mga lugar ng functional tissue;
• mga pinsala, pinsala o mga pasa sa mga kalamnan;
• malubhang pancreatitis - pamamaga ng pancreas.

Ang AST (aspartate dehydrogenase) ay hindi lamang matatagpuan sa atay. Matatagpuan din ito sa mitochondria ng puso, bato at skeletal muscles. Ang pagtaas sa enzyme na ito sa dugo ay nagpapahiwatig ng pagkasira ng mga elemento ng cellular at pag-unlad ng isa sa mga pathologies:

• myocardial infarction (isa sa mga pinakakaraniwang sanhi);
• mga sakit sa atay sa talamak o talamak na anyo;
• heart failure;
• pinsala, pamamaga ng pancreas.

MAHALAGA! Sa mga pagsusuri sa dugo at pagpapasiya ng mga transferase, ang ratio sa pagitan ng mga ito (Ritis coefficient) ay mahalaga. Kung ang AST/ALS ay lumampas sa 2, maaari nating pag-usapan ang mga seryosong pathologies na may malawak na pagkasira ng parenkayma ng atay.

Lactate dehydrogenase

Ang LDH ay isang cytolytic enzyme. Ito ay hindi tiyak, iyon ay, ito ay matatagpuan hindi lamang sa atay. Gayunpaman, ang pagpapasiya nito ay mahalaga sa pagsusuri ng icteric syndrome. Sa mga pasyenteng may sakit na Gilbert (isang genetic na sakit na sinamahan ng kapansanan sa bilirubin binding), ito ay nasa loob ng normal na mga limitasyon. Sa iba pang uri ng jaundice, tumataas ang konsentrasyon nito.

Paano natutukoy ang aktibidad ng mga sangkap?

Ang biochemical blood test para sa liver enzymes ay isa sa mga pangunahing diagnostic measures. Mangangailangan ito ng venous blood na nakolekta sa isang walang laman na tiyan sa umaga. Sa araw bago ang pag-aaral, kinakailangang ibukod ang lahat ng mga kadahilanan na maaaring makaapekto sa paggana ng atay, kabilang ang paggamit ng mga inuming nakalalasing, mataba at maanghang na pagkain. Ang isang karaniwang hanay ng mga enzyme ay tinutukoy sa dugo:

• ALT, AST;
• kabuuang bilirubin at mga fraction nito (libre at nakatali).

Ang aktibidad ng mga enzyme sa atay ay maaari ding maapektuhan ng ilang grupo ng mga gamot. Maaari rin silang magbago nang normal sa panahon ng pagbubuntis. Bago ang pagsusuri, dapat mong ipaalam sa iyong doktor ang tungkol sa pag-inom ng anumang mga gamot at tungkol sa iyong kasaysayan ng mga malalang sakit ng anumang mga organo.

Mga pamantayan para sa mga pasyente ng iba't ibang edad

Upang gamutin ang mga sakit sa atay, ang isang kumpletong pagsusuri ay dapat isagawa, na kinabibilangan ng isang biochemical blood test. Ang aktibidad ng enzyme ay pinag-aaralan sa kumbinasyon, dahil ang iba't ibang mga tagapagpahiwatig ay maaaring magpahiwatig ng iba't ibang mga karamdaman. Ipinapakita ng talahanayan ang mga normal na halaga at ang kanilang mga pagbabago.

Tambalan	Mga normal na tagapagpahiwatig
Kabuuang protina	65-85 g/l
Cholesterol	3.5-5.5 mmol/l
Kabuuang bilirubin	8.5-20.5 µmol/l
Direktang bilirubin	2.2-5.1 µmol/l
Hindi direktang bilirubin	Hindi hihigit sa 17.1 µmol/l
ALT	Para sa mga lalaki - hindi hihigit sa 45 units/l; Para sa mga kababaihan - hindi hihigit sa 34 units/l
AST	Para sa mga lalaki - hindi hihigit sa 37 mga yunit / l; Para sa mga kababaihan - hindi hihigit sa 30 mga yunit / l
Koepisyent ng Ritis	0,9-1,7
Alkaline phosphatase	Hindi hihigit sa 260 units/l
GGT	Para sa mga lalaki - mula 10 hanggang 70 units/l; Para sa mga kababaihan - mula 6 hanggang 42 units/l

Ang ALS enzyme ang may pinakamahalagang diagnostic value kapag ang hepatitis, fatty degeneration o cirrhosis ng atay ay pinaghihinalaang. Ang mga halaga nito ay karaniwang nagbabago sa paglipas ng panahon. Ang tambalang ito ay sinusukat sa mga yunit kada litro. Ang mga normal na tagapagpahiwatig sa iba't ibang edad ay:

• sa mga bagong silang - hanggang 49;
• sa mga batang wala pang 6 na buwan - 56 o higit pa;
• hanggang sa isang taon - hindi hihigit sa 54;
• mula 1 hanggang 3 taon - hanggang 33;
• mula 3 hanggang 6 na taon - 29;
• sa mas matatandang mga bata at kabataan - hanggang 39.

Naiipon ang mga gamot sa parenkayma ng atay at maaaring magdulot ng pagtaas sa aktibidad ng mga enzyme sa atay

MAHALAGA! Ang isang biochemical blood test ay isang mahalaga, ngunit hindi ang tanging pag-aaral na tumutukoy sa kondisyon ng atay. Ang ultratunog at mga karagdagang pagsusuri ay ginagawa rin kung kinakailangan.

Mga tampok ng pagpapasiya sa panahon ng pagbubuntis

Sa panahon ng isang normal na pagbubuntis, halos lahat ng mga tagapagpahiwatig ng enzyme ay nananatili sa loob ng normal na mga limitasyon. Sa mga huling yugto, posible ang isang bahagyang pagtaas sa antas ng alkaline phosphatase sa dugo - ang kababalaghan ay nauugnay sa pagbuo ng tambalang ito ng inunan. Ang mga nakataas na enzyme sa atay ay maaaring maobserbahan sa panahon ng gestosis (toxicosis) o nagpapahiwatig ng isang paglala ng mga malalang sakit.

Mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme sa cirrhosis

Ang Cirrhosis ay ang pinaka-mapanganib na kondisyon kung saan ang malusog na parenkayma ng atay ay pinapalitan ng mga peklat ng connective tissue. Ang patolohiya na ito ay hindi maaaring gamutin, dahil ang pagpapanumbalik ng organ ay posible lamang dahil sa normal na mga hepatocytes. Sa dugo mayroong isang pagtaas sa lahat ng tiyak at hindi tiyak na mga enzyme, isang pagtaas sa konsentrasyon ng nakatali at hindi nakatali na bilirubin. Ang mga antas ng protina, sa kabaligtaran, ay bumababa.

Ang isang espesyal na grupo ay microsomal enzymes

Ang mga microsomal enzyme ng atay ay isang espesyal na grupo ng mga protina na ginawa ng endoplasmic reticulum. Nakikibahagi sila sa mga reaksyon ng pag-neutralize ng xenobiotics (mga sangkap na banyaga sa katawan at maaaring magdulot ng mga sintomas ng pagkalasing). Ang mga prosesong ito ay nagaganap sa dalawang yugto. Bilang resulta ng una sa kanila, ang mga xenobiotic na natutunaw sa tubig (na may mababang timbang ng molekular) ay pinalabas sa ihi. Ang mga hindi matutunaw na sangkap ay sumasailalim sa isang serye ng mga pagbabagong kemikal na may partisipasyon ng microsomal liver enzymes, at pagkatapos ay inalis sa apdo sa maliit na bituka.

Ang pangunahing elemento na ginawa ng endoplasmic reticulum ng mga selula ng atay ay cytochrome P450. Upang gamutin ang ilang sakit, ginagamit ang mga gamot na inhibitor o inducers ng microsomal enzymes. Naiimpluwensyahan nila ang aktibidad ng mga protina na ito:

• mga inhibitor - mapabilis ang pagkilos ng mga enzyme, dahil sa kung saan ang mga aktibong sangkap ng mga gamot ay tinanggal mula sa katawan nang mas mabilis (rifampicin, carbamazepine);
• inducers - bawasan ang aktibidad ng enzyme (fluconazole, erythromycin at iba pa).

MAHALAGA! Ang mga proseso ng induction o pagsugpo ng microsomal enzymes ay isinasaalang-alang kapag pumipili ng regimen ng paggamot para sa anumang sakit. Ang sabay-sabay na paggamit ng mga gamot mula sa dalawang grupong ito ay kontraindikado.

Ang mga enzyme ng atay ay isang mahalagang diagnostic indicator para sa pagtukoy ng mga sakit sa atay. Gayunpaman, para sa isang komprehensibong pag-aaral kinakailangan din na magsagawa ng mga karagdagang pagsusuri, kabilang ang ultrasound. Ang pangwakas na pagsusuri ay ginawa batay sa mga klinikal at biochemical na pagsusuri ng dugo, ihi at dumi, ultrasound ng mga organo ng tiyan, at, kung kinakailangan, radiography, CT, MRI o iba pang data.

Ang atay ay ang pinakamalaking glandula ng digestive tract. Ito ay gumaganap ng function ng isang biochemical laboratoryo sa katawan at gumaganap ng isang mahalagang papel sa protina, carbohydrate at lipid metabolismo (tingnan sa ibaba). Ang atay ay synthesize ang pinakamahalagang protina ng plasma ng dugo: albumin, fibrinogen, prothrombin, ceruloplasmin, transferrin, angiotensinogen, atbp. Sa pamamagitan ng mga protina na ito, ang partisipasyon ng atay sa mga mahahalagang proseso tulad ng pagpapanatili ng oncotic pressure, regulasyon ng presyon ng dugo at sirkulasyon ng dami ng dugo , pamumuo ng dugo, metabolismo ng bakal, atbp.

Ang pinakamahalagang function ng atay ay detoxification (o hadlang). Ito ay mahalaga para sa pagpapanatili ng buhay ng katawan. Sa atay, ang mga sangkap tulad ng bilirubin at ang mga produkto ng amino acid catabolism sa bituka ay neutralisado, at ang mga gamot at nakakalason na sangkap ng exogenous na pinagmulan ay hindi aktibo, ang NH 3 ay isang produkto ng metabolismo ng nitrogen, na, bilang isang resulta ng mga reaksyon ng enzymatic. , ay na-convert sa non-toxic urea, hormones at biogenic amines .

Ang mga sangkap na pumapasok sa katawan mula sa kapaligiran at hindi ginagamit nito upang bumuo ng mga tisyu ng katawan o bilang pinagmumulan ng enerhiya ay tinatawag na mga dayuhang sangkap, o xenobiotics. Ang mga sangkap na ito ay maaaring pumasok sa katawan sa pamamagitan ng pagkain, sa pamamagitan ng balat o inhaled na hangin.

Ang mga dayuhang sangkap, o xenobiotics, ay nahahati sa 2 pangkat:

Mga produkto ng aktibidad ng ekonomiya ng tao (industriya, agrikultura, transportasyon);

Mga kemikal sa sambahayan - mga detergent, insect repellents, pabango.

Ang mga hydrophilic xenobiotics ay pinalabas mula sa katawan nang hindi nagbabago sa ihi; ang mga hydrophobic ay maaaring mapanatili sa mga tisyu, nagbubuklod sa mga protina o bumubuo ng mga complex.

na may mga lipid ng cell membrane. Sa paglipas ng panahon, ang akumulasyon ng mga dayuhang sangkap sa mga selula ng tisyu ay hahantong sa pagkagambala sa kanilang mga pag-andar. Upang alisin ang mga naturang sangkap na hindi kailangan para sa katawan, ang mga mekanismo para sa kanilang detoxification (neutralisasyon) at pag-alis mula sa katawan ay binuo sa proseso ng ebolusyon.

I. MEKANISMO NG PAGTATAPON NG XENOBIOTICS

Ang neutralisasyon ng karamihan sa mga xenobiotic ay nangyayari sa pamamagitan ng kemikal na pagbabago at nangyayari sa 2 yugto (Larawan 12-1). Bilang resulta ng serye ng mga reaksyong ito, ang mga xenobiotic ay nagiging mas hydrophilic at ilalabas sa ihi. Ang mga sangkap na mas hydrophobic o may malaking molekular na timbang (>300 kDa) ay mas madalas na ilalabas sa bituka na may apdo at pagkatapos ay ilalabas sa mga dumi.

Kasama sa sistema ng neutralisasyon ang maraming iba't ibang mga enzyme, sa ilalim ng impluwensya kung saan halos anumang xenobiotic ay maaaring mabago.

Ang mga microsomal enzyme ay nagpapagana ng mga reaksyon ng C-hydroxylation, N-hydroxylation, O-, N-, S-dealkylation, oxidative deamination, sulfoxidation at epoxidation (Talahanayan 12-1).

Ang microsomal oxidation system (monooxygenase oxidation) ay naisalokal sa ER membranes ng halos lahat ng tissue. Sa isang eksperimento, kapag ang ER ay nakahiwalay sa mga selula, ang lamad ay nahahati sa mga bahagi, na ang bawat isa ay bumubuo ng isang saradong vesicle - isang microsome, kaya tinawag ang pangalan - microsomal oxidation. Ang sistemang ito ay nagbibigay ng unang yugto ng neutralisasyon ng karamihan sa mga hydrophobic substance. Ang mga enzyme ng bato, baga, balat at gastrointestinal tract ay maaaring makilahok sa metabolismo ng xenobiotics, ngunit ang mga ito ay pinaka-aktibo sa atay. Kasama sa pangkat ng mga microsomal enzyme ang mga tiyak na oxidases, iba't ibang hydrolases at conjugation enzymes.

kanin. 12-1. Metabolismo at pag-aalis ng xenobiotics mula sa katawan. RH - xenobiotic; K - pangkat na ginagamit para sa conjugation (glutathione, glucuronyl, atbp.); M - molekular na timbang. Sa maraming mga reaksyon na umaasa sa cytochrome P 450, isa lamang ang ipinapakita sa figure - ang scheme ng xenobiotic hydroxylation. Sa unang yugto, ang isang polar group na OH - ay ipinakilala sa istraktura ng sangkap ng RH. Susunod, ang reaksyon ng conjugation ay nangyayari; Ang conjugate, depende sa solubility at molekular na timbang, ay inaalis alinman sa pamamagitan ng mga bato o sa mga dumi.

Mga pangunahing pag-andar ng atay

Ang metabolismo ng karbohidrat

Gluconeogenesis

Glycogen synthesis at pagkasira

Metabolismo ng mga lipid at ang kanilang mga derivatives

Synthesis ng fatty acids at fats mula sa carbohydrates Synthesis at excretion ng cholesterol Pagbuo ng lipoproteins Ketogenesis

Bile acid synthesis 25-hydroxylation ng bitamina D 3

Metabolismo ng protina

Synthesis ng blood plasma proteins (kabilang ang ilang blood clotting factor) Synthesis ng urea (ammonia neutralization)

Pagpapalit ng hormone Metabolismo at pagpapalabas ng mga steroid hormone Metabolismo ng polypeptide hormones

Metabolismo at paglabas ng bilirubin Deposition

glycogen bitamina A bitamina B 12 bakal

Mga gamot at banyagang sangkap

Metabolismo at paglabas

Talahanayan 12-1. Mga posibleng pagbabago ng xenobiotics sa unang yugto ng neutralisasyon

Ang pangalawang yugto ay mga reaksyon ng conjugation, bilang isang resulta kung saan ang isang dayuhang sangkap, na binago ng mga sistema ng ER enzyme, ay nagbubuklod sa mga endogenous substrates - glucuronic acid, sulfuric acid, glycine, glutathione. Ang resultang conjugate ay tinanggal mula sa katawan.

A. MICROSOMAL OXIDATION

Ang mga microsomal oxidases ay mga enzyme na naisalokal sa mga lamad ng makinis na ER, na gumagana kasama ng dalawang extramitochondrial CPE. Ang mga enzyme na nagpapabagal sa pagbabawas ng isang atom ng molekulang O2 sa pagbuo ng tubig at ang pagsasama ng isa pang atom ng oxygen sa na-oxidized na sangkap ay tinatawag na microsomal mixed-function oxidases o microsomal monooxygenases. Ang oksihenasyon na kinasasangkutan ng mga monooxygenases ay karaniwang pinag-aaralan gamit ang microsomal na paghahanda.

1. Pangunahing enzymes ng microsomal electron transport chain

Ang microsomal system ay hindi naglalaman ng mga sangkap ng protina na natutunaw sa cytosol; lahat ng mga enzyme ay mga protina ng lamad, ang mga aktibong sentro nito ay naisalokal sa cytoplasmic na ibabaw ng ER. Kasama sa system ang ilang mga protina na bumubuo sa electron transport chain (ETC). Mayroong dalawang ganoong kadena sa ER, ang una ay binubuo ng dalawang enzymes - NADPH-P 450 reductase at cytochrome P 450, ang pangalawa ay kinabibilangan ng enzyme NADH-cytochrome-b 5 reductase, cytochrome b 5 at isa pang enzyme - stearoyl-CoA desaturase .

Electron transport chain - NADPH-P 450 reductase - cytochrome P 450. Sa karamihan ng mga kaso, ang electron donor (ē) para sa chain na ito ay NADPH, na na-oxidize ng NADPH-P 450 reductase. Ang enzyme ay naglalaman ng dalawang coenzymes bilang prosthetic group - flavinade nindinucleotide (FAD) at flavin mononucleotide (FMN). Ang mga proton at electron mula sa NADPH ay inililipat nang sunud-sunod sa mga coenzymes NADPH-P 450 reductase. Ang pinababang FMN (FMNH 2) ay na-oxidize ng cytochrome P 450 (tingnan ang diagram sa ibaba).

Ang Cytochrome P 450 ay isang hemoprotein, naglalaman ng prosthetic group na heme at may mga binding site para sa oxygen at substrate (xenobiotic). Ang pangalan na cytochrome P 450 ay nagpapahiwatig na ang maximum na pagsipsip ng cytochrome P 450 complex ay nasa rehiyon na 450 nm.

Ang oxidizable substrate (electron donor) para sa NADH-cytochrome b 5 reductase ay NADH (tingnan ang diagram sa ibaba). Ang mga proton at electron mula sa NADH ay inililipat sa reductase coenzyme FAD, ang susunod na electron acceptor ay Fe 3+ ng cytochrome b 5. Ang Cytochrome b 5 sa ilang mga kaso ay maaaring maging isang electron donor (ē) para sa cytochrome P 450 o para sa stearoyl-CoA desaturase, na nagpapagana sa pagbuo ng double bond sa mga fatty acid, na naglilipat ng mga electron sa oxygen upang bumuo ng tubig (Fig. 12-2) .

Ang NADH-cytochrome b 5 reductase ay isang dalawang-domain na protina. Ang globular cytosolic domain ay nagbubuklod sa isang prosthetic group, ang coenzyme FAD, at isang hydrophobic na "buntot" ang nag-angkla sa protina sa lamad.

Ang Cytochrome b 5 ay isang protina na naglalaman ng heme na may domain na naka-localize sa ibabaw ng ER membrane at isang maikling "tether"

kanin. 12-2. Electron transport chain ng ER. RH - cytochrome P 450 substrate; ang mga arrow ay nagpapahiwatig ng mga reaksyon ng paglilipat ng elektron. Sa isang sistema, ang NADPH ay na-oxidize ng NADPH cytochrome P 450 reductase, na pagkatapos ay naglilipat ng mga electron sa buong pamilya ng cytochrome P 450. Ang pangalawang sistema ay nagsasangkot ng oksihenasyon ng NADH sa pamamagitan ng cytochrome b 5 reductase, ang mga electron ay inililipat sa cytochrome b 5; ang pinababang anyo ng cytochrome b 5 ay na-oxidized ng stearoyl-CoA desaturase, na naglilipat ng mga electron sa O 2 .

isang helical domain na matatagpuan sa lipid bilayer.

Ang NADH-cytochrome b 5 reductase at cytochrome b 5, na "naka-angkla" na mga protina, ay hindi mahigpit na naayos sa ilang mga lugar ng ER membrane at samakatuwid ay maaaring baguhin ang kanilang lokalisasyon.

2. Paggana ng cytochrome P 450

Alam na ang molecular oxygen sa triplet state ay hindi gumagalaw at hindi kayang makipag-ugnayan sa mga organic compound. Upang gawing reaktibo ang oxygen, kinakailangan na i-convert ito sa singlet na oxygen gamit ang mga sistema ng enzyme para sa pagbawas nito. Kabilang dito ang monooxygenase system na naglalaman ng cytochrome P 450. Ang pagbubuklod ng lipophilic substance na RH at isang molekula ng oxygen sa aktibong sentro ng cytochrome P 450 ay nagpapataas ng aktibidad ng oxidative ng enzyme. Ang isang oxygen atom ay tumatagal ng 2 ē at napupunta sa O 2- form. Ang electron donor ay NADPH, na na-oxidize ng NADPH-cytochrome P 450 reductase. Ang O 2- ay nakikipag-ugnayan sa mga proton: O 2- + 2H + → H 2 O, at nabuo ang tubig. Ang pangalawang atom ng molekula ng oxygen ay kasama sa substrate na RH, na bumubuo ng hydroxyl group ng sangkap na R-OH (Larawan 12-3).

Ang pangkalahatang equation para sa reaksyon ng hydroxylation ng sangkap na RH ng microsomal oxidation enzymes:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +.

Ang mga substrate ng P 450 ay maaaring maraming hydrophobic substance na parehong exogenous (mga gamot, xenobiotics) at endogenous (steroids, fatty acids, atbp.) na pinagmulan.

Kaya, bilang isang resulta ng unang yugto ng neutralisasyon na may pakikilahok ng cytochrome P 450, ang pagbabago ng mga sangkap ay nangyayari sa pagbuo ng mga functional na grupo na nagpapataas ng solubility ng hydrophobic compound. Bilang resulta ng pagbabago, ang isang molekula ay maaaring mawala ang kanyang biological na aktibidad o kahit na bumuo ng isang mas aktibong tambalan kaysa sa sangkap kung saan ito nabuo.

3. Mga katangian ng microsomal oxidation system

Ang pinakamahalagang katangian ng microsomal oxidation enzymes ay: malawak na pagtitiyak ng substrate, na nagpapahintulot sa neutralisasyon ng mga sangkap ng isang malawak na iba't ibang mga istraktura, at regulasyon ng aktibidad sa pamamagitan ng isang mekanismo ng induction.

Malawak na pagtitiyak ng substrate. Isoform P 450

Sa ngayon, humigit-kumulang 150 cytochrome P 450 genes ang inilarawan, na nag-encode ng iba't ibang isoform ng enzyme. Ang bawat isa sa P 450 isoform

kanin. 12-3. Electron transport sa panahon ng monooxygenase oxidation na may partisipasyon ng P 450. Ang pagbubuklod (1) sa aktibong sentro ng cytochrome P 450 na sangkap na RH ay nagpapagana ng pagbawas ng bakal sa heme - ang unang electron (2) ay idinagdag. Ang pagbabago sa valency ng iron ay nagpapataas ng affinity ng P 450 -Fe 2+ -RH complex para sa oxygen molecule (3). Ang hitsura ng isang O 2 molecule sa cytochrome P 450 binding center ay nagpapabilis sa pagdaragdag ng pangalawang electron at ang pagbuo ng P 450 -Fe 2 + O 2 - -RH complex (4). Sa susunod na yugto (5), ang Fe 2+ ay na-oxidized, ang pangalawang elektron ay idinagdag sa molekula ng oxygen P 450 -Fe 3+ O 2 2-. Ang pinababang oxygen atom (O 2-) ay nagbubuklod sa 2 proton, at 1 molekula ng tubig ay nabuo. Ang pangalawang oxygen atom ay napupunta sa pagbuo ng pangkat ng OH (6). Ang binagong sangkap na R-OH ay hiwalay sa enzyme (7).

ay may maraming mga substrate. Ang mga substrate na ito ay maaaring parehong endogenous lipophilic substance, ang pagbabago nito ay bahagi ng normal na metabolismo ng mga compound na ito, at hydrophobic xenobiotics, kabilang ang mga gamot. Ang ilang mga isoform ng cytochrome P 450 ay kasangkot sa metabolismo ng mga mababang molekular na timbang na compound tulad ng ethanol at acetone.

Regulasyon ng aktibidad ng microsomal oxidation system

Ang regulasyon ng aktibidad ng microsomal system ay isinasagawa sa antas ng transkripsyon o mga pagbabago sa post-transcriptional. Ang induction ng synthesis ay nagbibigay-daan sa iyo upang madagdagan ang bilang ng mga enzyme bilang tugon sa paggamit o pagbuo ng mga sangkap sa katawan, ang pag-alis nito ay imposible nang walang pakikilahok ng microsomal oxidation system.

Sa kasalukuyan, higit sa 250 mga kemikal na compound na nagiging sanhi ng induction ng microsomal enzymes ay inilarawan. Kasama sa mga inducers na ito ang mga barbiturates, polycyclic

aromatic hydrocarbons, alcohols, ketones at ilang steroid. Sa kabila ng pagkakaiba-iba ng istraktura ng kemikal, ang lahat ng mga inducers ay may isang bilang ng mga karaniwang katangian; inuri sila bilang mga lipophilic compound, at nagsisilbi silang substrate para sa cytochrome P 450.

B. CONJUGATION - IKALAWANG YUGTO NG SUBSTANCE DISHARM

Ang pangalawang yugto ng neutralisasyon ng mga sangkap ay ang mga reaksyon ng conjugation, kung saan ang iba pang mga molekula o grupo ng endogenous na pinagmulan ay idinagdag sa mga functional na grupo na nabuo sa unang yugto, pinatataas ang hydrophilicity at binabawasan ang toxicity ng xenobiotics (Talahanayan 12-2).

1. Pakikilahok ng mga transferase sa mga reaksyon ng conjugation

Ang lahat ng mga enzyme na gumagana sa ikalawang yugto ng xenobiotic neutralization ay nabibilang sa klase ng transferases. Ang mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawak na pagtitiyak ng substrate.

Talahanayan 12-2. Pangunahing enzymes at metabolites na kasangkot sa conjugation

UDP-glucuronyltransferase

Uridine diphosphate (UDP)-glucuronyltransferases, na matatagpuan pangunahin sa ER, ay nagdaragdag ng glucuronic acid residue sa isang molekula ng isang substance na nabuo sa panahon ng microsomal oxidation (Fig. 12-4).

Sa pangkalahatan, ang reaksyon na kinasasangkutan ng UDP-glu-curonyltransferase ay nakasulat tulad ng sumusunod:

RОH + UDP-C 6 H 9 O 6 = RO-C 6 H 9 O 6 + UDP. Sulfotransferases

Cytoplasmic sulfotransferases catalyze ang conjugation reaction, kung saan ang sulfuric acid residue (-SO 3 H) mula sa 3"-phosphoadenosine-5"-phosphosulfate (FAPS) ay idinagdag sa phenols, alcohols o amino acids (Fig. 12-5).

Ang reaksyon na kinasasangkutan ng sulfotransferase ay karaniwang nakasulat tulad ng sumusunod:

RОH + FAF-SO 3 H = RO-SO 3 H + FAF.

kanin. 12-4. Uridine diphosphoglucuronic acid (UDP-C 6 H 9 O 6).

Ang mga enzyme sulfotransferase at UDP-glucuronyltransferase ay kasangkot sa neutralisasyon ng xenobiotics, hindi aktibo ng mga gamot at endogenous biologically active compounds.

Mga paglilipat ng glutathione

Ang glutathione transferases (GT) ay sumasakop sa isang espesyal na lugar sa gitna ng mga enzyme na kasangkot sa neutralisasyon ng mga xenobiotic at hindi aktibo ng mga normal na metabolite at gamot. Ang glutathione transferases ay gumagana sa lahat ng mga tisyu at gumaganap ng isang mahalagang papel sa hindi aktibo ng kanilang sariling mga metabolite: ilang mga steroid hormone, prostaglandin, bilirubin, bile acid, mga produktong lipid peroxidation.

Maraming mga isoform ng GT na may iba't ibang mga detalye ng substrate ang kilala. Sa mga cell, ang mga GT ay pangunahing naka-localize sa cytosol, ngunit may mga variant ng enzyme sa nucleus at mitochondria. Ang GSH ay nangangailangan ng glutathione (GSH) upang gumana (Larawan 12-6).

Ang Glutathione ay isang Glu-Cys-Gly tripeptide (ang glutamic acid residue ay nakakabit sa cysteine ​​​​sa pamamagitan ng carboxyl group ng radical).

kanin. 12-5. 3"-Phosphoadenosine-5"-phosphosulfate (PAF-SO 3 H).

kanin. 12-6. Glutathione (GSH).

Ang mga GT ay may malawak na pagtitiyak para sa mga substrate, ang kabuuang bilang ng mga ito ay lumampas sa 3000. Ang mga GT ay nagbubuklod ng maraming mga hydrophobic na sangkap at inactivate ang mga ito, ngunit ang mga may polar group lamang ang sumasailalim sa pagbabago ng kemikal na may partisipasyon ng glutathione. Iyon ay, ang mga substrate ay mga sangkap na, sa isang banda, ay mayroong isang electrophilic center (halimbawa, isang pangkat ng OH), at sa kabilang banda, mga hydrophobic zone. Neutralisasyon, ibig sabihin. ang kemikal na pagbabago ng xenobiotics na may partisipasyon ng GT ay maaaring isagawa sa tatlong magkakaibang paraan:

Sa pamamagitan ng conjugation ng substrate R na may glutathione (GSH):

R+GSH→GSRH

Bilang resulta ng pagpapalit ng nucleophilic:

RX+GSH→GSR + HX,

Pagbawas ng mga organikong peroxide sa mga alkohol:

R-HC-O-OH + 2 GSH→R-HC-O-OH + GSSG + H 2 O.

Sa reaksyon: UN - hydroperoxide group, GSSG - oxidized glutathione.

Ang sistema ng neutralisasyon na may partisipasyon ng GT at glutathione ay gumaganap ng isang natatanging papel sa pagbuo ng paglaban ng katawan sa iba't ibang mga impluwensya at ito ang pinakamahalagang mekanismo ng proteksyon ng cell. Sa panahon ng biotransformation ng ilang xenobiotics sa ilalim ng impluwensya ng HT, ang mga thioester (RSG conjugates) ay nabuo, na pagkatapos ay na-convert sa mga mercaptan, kung saan matatagpuan ang mga nakakalason na produkto. Ngunit ang GSH conjugates na may karamihan sa mga xenobiotic ay hindi gaanong reaktibo at mas hydrophilic kaysa sa mga sangkap ng magulang, at samakatuwid ay hindi gaanong nakakalason at mas madaling ilabas mula sa katawan (Fig. 12-7).

kanin. 12-7. Neutralisasyon ng 1-chloro, 2,4-dinitroben-zol na may partisipasyon ng glutathione.

Ang mga GT, kasama ang kanilang mga hydrophobic center, ay maaaring hindi-covalently na magbigkis ng isang malaking bilang ng mga lipophilic compound (pisikal na neutralisasyon), na pumipigil sa kanilang pagtagos sa lipid layer ng mga lamad at pagkagambala sa mga function ng cell. Samakatuwid, kung minsan ang GT ay tinatawag na intracellular albumin.

Ang mga GT ay maaaring magkaugnay na magbigkis ng mga xenobiotic, na malalakas na electrolyte. Ang pagdaragdag ng naturang mga sangkap ay "pagpapakamatay" para sa GT, ngunit isang karagdagang mekanismo ng proteksyon para sa cell.

Acetyltransferases, methyltransferases

Acetyltransferases catalyze conjugation reaksyon - paglipat ng isang acetyl residue mula sa acetyl-CoA sa nitrogen group -SO 2 NH 2, halimbawa sa komposisyon ng sulfonamides. Membrane at cytoplasmic methyltransferases na may partisipasyon ng SAM methylate ang -P=O, -NH 2 at SH na mga grupo ng xenobiotics.

2. Ang papel ng epoxide hydrolases sa pagbuo ng mga diol

Ang ilang iba pang mga enzyme ay nakikilahok din sa ikalawang yugto ng neutralisasyon (conjugation reaction). Ang epoxide hydrolase (epoxide hydratase) ay nagdaragdag ng tubig sa benzene, benzopyrene epoxide at iba pang polycyclic hydrocarbons na nabuo sa unang yugto ng neutralisasyon at ginagawang mga diol (Fig. 12-8). Ang mga epoxide na nabuo sa panahon ng microsomal oxidation ay mga carcinogens. Mayroon silang mataas na aktibidad ng kemikal at maaaring lumahok sa mga non-enzymatic na reaksyon ng alkylation ng DNA, RNA, at mga protina (tingnan ang seksyon 16). Ang mga kemikal na pagbabago ng mga molekulang ito ay maaaring humantong sa pagkabulok ng isang normal na selula sa isang tumor cell.

kanin. 12-8. Detoxification ng benzanthracene. E 1 - enzyme ng microsomal system; E 2 - epoxide hydratase.

B. DECOMPOSITION NG AMINO ACIDS SA MGA BETINA. PAG-NEUTRALISATION AT PAG-ALIS NG MGA PRODUKTO NG PAG-Iikot MULA SA KATAWAN

Ang mga amino acid na hindi nasisipsip sa mga selula ng bituka ay ginagamit ng colon microflora bilang mga sustansya. Binabagsak ng mga bacterial enzyme ang mga amino acid at binago ang mga ito sa mga amine, phenols, indole, skatole, hydrogen sulfide at iba pang mga compound na nakakalason sa katawan. Ang prosesong ito ay tinatawag minsan na pagkabulok ng protina ng bituka. Ang nabubulok ay batay sa mga reaksyon ng decarboxylation at deamination ng mga amino acid.

Pagbubuo at neutralisasyon ng n-cresol at phenol

Sa ilalim ng pagkilos ng bacterial enzymes, ang phenol at cresol ay maaaring mabuo mula sa amino acid tyrosine sa pamamagitan ng pagsira sa mga side chain ng amino acids ng microbes (Fig. 12-9).

Ang mga hinihigop na produkto ay pumapasok sa atay sa pamamagitan ng portal vein, kung saan ang neutralisasyon ng phenol at cresol ay maaaring mangyari sa pamamagitan ng conjugation na may sulfuric acid residue (FARS) o may glucuronic acid sa komposisyon ng UDP-glucuronate. Mga reaksyon ng conjugation ng phenol at cresol na may FAPS

catalyzes ang enzyme sulfotransferase (Fig. 12-10).

Ang conjugation ng glucuronic acids na may phenol at cresol ay nangyayari sa pakikilahok ng enzyme UDP-glucuronyltransferase (Fig. 12-11). Ang mga produkto ng conjugation ay lubos na natutunaw sa tubig at pinalalabas sa ihi sa pamamagitan ng mga bato. Ang isang pagtaas sa dami ng conjugates ng glucuronic acid na may phenol at cresol ay napansin sa ihi na may pagtaas sa mga produkto ng pagkabulok ng protina sa bituka.

Pagbubuo at neutralisasyon ng indole at skatole

Sa bituka, ang mga mikroorganismo ay bumubuo ng indole at skatole mula sa amino acid na tryptophan. Sinisira ng mga bakterya ang tryptophan side chain, na iniiwan ang istraktura ng singsing na buo.

Ang Indole ay nabuo sa pamamagitan ng bacterial cleavage ng isang side chain, posibleng bilang serine o alanine (Figure 12-12).

Ang skatole at indole ay neutralisado sa atay sa 2 yugto. Una, bilang resulta ng microsomal oxidation, nakakakuha sila ng hydroxyl group. Kaya, ang indole ay nagiging indoxyl, at pagkatapos ay pumapasok sa isang conjugation reaction na may FAPS, na bumubuo ng indoxyl sulfuric acid, isang potassium salt.

kanin. 12-9. Catabolism ng tyrosine sa ilalim ng impluwensya ng bakterya. E - bacterial enzymes.

kanin. 12-10. Conjugation ng phenol at cresol na may FAPS. E - sulfotransferase.

kanin. 12-11. Pakikilahok ng UDP-glucuronyltransferase sa detoxification ng cresol at phenol. E - UDP-glucuronyltransferase.

kanin. 12-12. Catabolism ng tryptophan sa ilalim ng impluwensya ng bakterya. E - bacterial enzymes.

na nakatanggap ng pangalan ng hayop na indica

(Larawan 12-13).

Detoxification ng benzoic acid

Ang synthesis ng hippuric acid mula sa benzoic acid at glycine ay nangyayari sa mga tao at karamihan sa mga hayop pangunahin sa atay (Fig. 12-14). Ang bilis ng reaksyong ito ay sumasalamin sa functional na estado ng atay.

Sa klinikal na kasanayan, ginagamit nila ang pagpapasiya ng rate ng pagbuo at paglabas ng hippuric acid pagkatapos ng pagpapakilala ng xenobiotic benzoic acid (sodium benzoic acid) sa katawan - ang Quick test.

D. PAGBIBIGAY, TRANSPORTA, AT PAG-EXCRETION

XENOBIOTICS

Sa plasma ng dugo, maraming parehong endogenous at exogenous lipophilic substance ang dinadala ng albumin at iba pang mga protina.

Albumen- ang pangunahing protina ng plasma ng dugo na nagbubuklod sa iba't ibang mga hydrophobic na sangkap. Maaari itong gumana bilang isang carrier protein para sa bilirubin, xenobiotics, at mga sangkap na panggamot.

Bilang karagdagan sa mga albumin, ang mga xenobiotics ay maaaring madala sa pamamagitan ng dugo bilang bahagi ng lipoprotein, pati na rin sa kumbinasyon ng acidic α 1 -glycoprotein. Ang kakaiba ng glycoprotein na ito

kanin. 12-13. Pakikilahok ng sulfotransferase sa indole detoxification. E - sulfotransferase.

kanin. 12-14. Ang pagbuo ng hippuric acid mula sa benzoic acid at glycine. E - glycine transferase.

ay na ito ay isang inducible na protina na kasangkot sa tugon ng katawan sa mga pagbabago na nagaganap sa isang estado ng stress, halimbawa, sa panahon ng myocardial infarction, nagpapasiklab na proseso; ang dami nito sa plasma ay tumataas kasama ng iba pang mga protina. Sa pamamagitan ng pagbubuklod ng mga xenobiotics, ang acidic α 1 -glycoprotein ay hindi aktibo ang mga ito at inililipat ang mga ito sa atay, kung saan ang complex na may protina ay nawasak, at ang mga dayuhang sangkap ay neutralisado at inalis mula sa katawan.

Pakikilahok ng P-glycoprotein sa pag-aalis ng xenobiotics

Ang isang napakahalagang mekanismo para sa pag-alis ng hydrophobic xenobiotics mula sa cell ay ang paggana ng P-glycoprotein (ATP transportase). Ang P-glycoprotein ay isang phosphoglycoprotein na may molekular na timbang na 170 kDa, na naroroon sa plasma membrane ng mga selula ng maraming mga tisyu, lalo na ang mga bato at bituka. Ang polypeptide chain ng protinang ito ay naglalaman ng 1280 amino acid residues, na bumubuo ng 12 transmembrane domain at dalawang ATP-binding centers (Fig. 12-15).

Karaniwan, ang tungkulin nito ay maglabas ng mga chloride ions at hydrophobic toxic compounds mula sa mga cell.

Kapag ang isang hydrophobic substance (halimbawa, isang antitumor na gamot) ay pumasok sa isang cell, ito ay tinanggal mula dito ng P-glycoprotein na may paggasta ng enerhiya (Larawan 12-16). Ang pagbabawas ng dami ng gamot sa cell ay nakakabawas sa bisa ng paggamit nito sa cancer chemotherapy.

D. INDUCTION OF PROTECTIVE SYSTEMS

Maraming mga enzyme na kasangkot sa una at ikalawang yugto ng neutralisasyon ay mga inducible na protina. Kahit noong sinaunang panahon, alam ni King Mithridates na kung sistematikong umiinom ka ng maliliit na dosis ng lason, maiiwasan ang matinding pagkalason. Ang "Mithridate effect" ay nakabatay sa induction ng ilang partikular na sistema ng proteksyon (Talahanayan 12-3).

Ang mga lamad ng ER ng atay ay naglalaman ng mas maraming cytochrome P 450 (20%) kaysa sa iba pang mga enzyme na nakagapos sa lamad. Ang gamot na phenobarbital ay nagpapagana ng synthesis ng cytochrome

kanin. 12-15. Ang istraktura ng P-glycoprotein. Ang P-glycoprotein ay isang integral na protina na may 12 transmembrane domain na sumasaklaw sa cytoplasmic membrane bilayer. Ang N- at C-termini ng protina ay nakaharap sa cytosol. Ang mga seksyon ng P-glycoprotein sa panlabas na ibabaw ng lamad ay glycosylated. Ang rehiyon sa pagitan ng ikaanim at ikapitong domain ay may mga site para sa ATP binding at autophosphorylation.

kanin. 12-16. Paggana ng P-glycoprotein.

Ang may kulay na oval ay isang antitumor na gamot (hydrophobic substance).

P 450, UDP-glucuronyltransferase at epoxide hydrolase. Halimbawa, sa mga hayop na pinangangasiwaan ng inducer phenobarbital, ang lugar ng mga lamad ng ER ay tumataas, na umabot sa 90% ng lahat ng mga istraktura ng lamad ng cell, at, bilang isang resulta, isang pagtaas sa bilang ng mga enzyme na kasangkot sa neutralisasyon ng xenobiotics o mga nakakalason na sangkap ng endogenous na pinagmulan.

Sa panahon ng chemotherapy para sa mga malignant na proseso, ang paunang bisa ng gamot ay madalas na unti-unting bumababa. Bukod dito, ang multidrug resistance ay umuunlad, i.e. paglaban hindi lamang sa gamot na ito, kundi pati na rin sa ilang iba pang mga gamot. Nangyayari ito dahil ang mga gamot na anticancer ay nag-uudyok sa synthesis ng P-glycoprotein, glutathione transferase at glutathione. Ang paggamit ng mga sangkap na pumipigil o nag-activate ng synthesis ng P-glycoprotein, pati na rin

enzymes para sa glutathione synthesis, pinatataas ang bisa ng chemotherapy.

Ang mga metal ay mga inducers ng synthesis ng glutathione at ang mababang molekular na timbang na protina na metallothionein, na mayroong mga pangkat ng SH na may kakayahang magbigkis sa kanila. Dahil dito, tumataas ang resistensya ng mga selula ng katawan sa mga lason at droga.

Ang pagtaas ng dami ng glutathione transferases ay nagdaragdag sa kakayahan ng katawan na umangkop sa pagtaas ng polusyon sa kapaligiran. Ang enzyme induction ay nagpapaliwanag ng kakulangan ng anticarcinogenic effect kapag gumagamit ng isang bilang ng mga panggamot na sangkap. Bilang karagdagan, ang mga inducers ng glutathione transferase synthesis ay mga normal na metabolite - mga sex hormone, iodothyronine at cortisol. Catecholamines, sa pamamagitan ng adenylate cyclase system, phosphorylate glutathione transferase at pinatataas ang aktibidad nito.

Ang ilang mga sangkap, kabilang ang mga gamot (halimbawa, mga mabibigat na metal, polyphenols, glutathione S-alkyls, ilang herbicides), ay pumipigil sa glutathione transferase.

ii. biotransformation ng mga panggamot na sangkap

Ang mga gamot na pumapasok sa katawan ay sumasailalim sa mga sumusunod na pagbabago:

Higop;

Pagbubuklod ng protina at transportasyon sa dugo;

Pakikipag-ugnayan sa mga receptor;

Pamamahagi sa mga tisyu;

Metabolismo at paglabas mula sa katawan.

Ang mekanismo ng unang yugto (pagsipsip) ay tinutukoy ng mga katangian ng physicochemical ng gamot. Ang mga hydrophobic compound ay madaling tumagos sa mga lamad sa pamamagitan ng simpleng pagsasabog, habang

Talahanayan 12-3. Induction ng mga system na nagbibigay ng proteksyon laban sa xenobiotics

kung paano tumagos ang mga lipid-insoluble na gamot sa mga lamad sa pamamagitan ng transmembrane transport na may partisipasyon ng iba't ibang uri ng translocases. Ang ilang mga hindi matutunaw na malalaking particle ay maaaring makapasok sa lymphatic system sa pamamagitan ng pinocytosis.

Ang mga susunod na yugto ng metabolismo ng gamot sa katawan ay natutukoy din ng istrukturang kemikal nito - ang mga hydrophobic molecule ay gumagalaw sa dugo kasama ng albumin, acidic α 1 -glycoprotein o bilang bahagi ng lipoproteins. Depende sa istraktura, ang gamot ay maaaring makapasok sa cell mula sa dugo o, bilang mga analogue ng mga endogenous na sangkap, nagbubuklod sa mga receptor ng lamad ng cell.

Ang epekto sa katawan ng karamihan sa mga gamot ay humihinto pagkatapos ng isang tiyak na oras pagkatapos kunin ang mga ito. Ang pagwawakas ng pagkilos ay maaaring mangyari dahil ang gamot ay excreted mula sa katawan alinman sa hindi nagbabago - ito ay tipikal para sa hydrophilic compounds, o sa anyo ng mga produkto ng kanyang kemikal na pagbabago (biotransformation).

A. KALIKASAN NG MGA PAGBABAGO SA PANAHON NG BIOTRANSFORMATION NG DROGA

Ang mga pagbabagong biochemical ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa katawan ng tao, na tinitiyak ang kanilang hindi aktibo at detoxification, ay isang partikular na pagpapakita ng biotransformation ng mga dayuhang compound.

Bilang resulta ng biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap, ang mga sumusunod ay maaaring mangyari:

Hindi aktibo ang mga sangkap na panggamot, i.e. pagbawas ng kanilang aktibidad sa pharmacological;

Nadagdagang aktibidad ng mga nakapagpapagaling na sangkap;

Ang pagbuo ng mga nakakalason na metabolite.

Hindi aktibo ng mga gamot

Ang hindi aktibo na mga sangkap na panggamot, tulad ng lahat ng xenobiotics, ay nangyayari sa 2 yugto. Ang unang yugto ay pagbabago ng kemikal sa ilalim ng pagkilos ng mga enzyme ng monooxygenase system ng ER. Halimbawa, ang barbiturate ng gamot sa panahon ng biotransformation ay na-convert sa hydroxybarbiturate, na pagkatapos ay nakikilahok sa reaksyon ng conjugation na may nalalabi na glucuronic acid. Ang enzyme glucuronyltransferase catalyzes ang pagbuo ng barbiturate glucuronide, UDP-glucuronyl ay ginagamit bilang isang source ng glucuronic acid (Fig. 12-17).

Sa unang yugto ng neutralisasyon, sa ilalim ng impluwensya ng monooxygenases, nabuo ang mga reaktibong grupo -OH, -COOH, -NH 2, -SH, atbp. Ang mga kemikal na compound na mayroon nang mga grupong ito ay agad na pumasok sa ikalawang yugto ng neutralisasyon - ang conjugation reaksyon.

Pagtaas ng aktibidad ng droga

Ang isang halimbawa ng isang pagtaas sa aktibidad ng isang sangkap sa panahon ng mga pagbabagong-anyo nito sa katawan ay ang pagbuo ng desmethylimipramine mula sa imipramine. Ang desmethylimipramine ay may malakas na kakayahan na bawasan ang depresyon sa mga sakit sa pag-iisip (Fig. 12-18).

Ang mga pagbabagong kemikal ng ilang mga gamot sa katawan ay humantong sa mga pagbabago sa likas na katangian ng kanilang aktibidad. Halimbawa, ang iprazide ay isang antidepressant, na, bilang resulta ng dealkylation, ay na-convert sa isoniazid, na may anti-tuberculosis effect (Fig. 12-19).

Ang pagbuo ng mga nakakalason na produkto bilang isang resulta ng mga reaksyon ng biotransformation. Sa ilang mga kaso, ang mga pagbabagong kemikal ng mga gamot sa katawan ay maaaring humantong sa paglitaw ng mga nakakalason na katangian. Kaya,

kanin. 12-17. Metabolismo ng barbiturates sa atay. E 1 - microsomal oxidation enzymes; E 2 - glucuronyltransferase.

kanin. 12-18. Pag-activate ng imipramine bilang resulta ng reaksyon ng demethylation.

kanin. 12-19. Ang pagbuo ng isoniazid sa panahon ng dealkylation ng ipraniazid.

kanin. 12-20. Pagbabago ng phenacetin sa isang nakakalason na produkto - paraphenetidine.

ang antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drug phenacetin ay binago sa paraphenetidine, na nagiging sanhi ng hypoxia dahil sa pagbuo ng methemoglobin - isang hindi aktibong anyo ng Hb (Fig. 12-20).

Mga reaksyon ng conjugation ng droga

Ang ikalawang yugto ng inactivation ay conjugation (pagbubuklod) ng mga panggamot na sangkap, kapwa ang mga sumailalim sa anumang pagbabago sa unang yugto, at mga katutubong gamot. Sa mga produktong nabuo ng microsomal oxidation enzymes, ang glycine ay maaaring idagdag sa carboxyl group, glucuronic acid o isang sulfuric acid residue sa OH group, at isang acetyl residue sa NH 2 group.

Ang mga endogenous compound na nabuo sa katawan na may paggasta ng enerhiya SAM ay nakikilahok sa mga pagbabagong-anyo ng ikalawang yugto ng hindi aktibo na mga sangkap na panggamot: (ATP), UDP-

glucuronate (UTP), Acetyl-CoA (ATP), atbp. Samakatuwid, maaari nating sabihin na ang mga reaksyon ng conjugation ay kinabibilangan ng paggamit ng enerhiya ng mga high-energy compound na ito.

Ang isang halimbawa ng reaksyon ng conjugation ay ang glucuronidation ng hydroxybarbiturate sa ilalim ng pagkilos ng glucuronyl transferase, na inilarawan nang mas maaga (tingnan ang Fig. 12-17). Ang isang halimbawa ng O-methylation ng isang gamot ay isa sa mga yugto ng biotransformation ng gamot na methyldopa, na nakakagambala sa pagbuo ng isang adrenergic mediator at ginagamit bilang isang antihypertensive agent (Fig. 12-21).

Pangunahin ang mataas na hydrophilic compound ay nakahiwalay na hindi nagbabago. Sa mga lipophilic na sangkap, ang pagbubukod ay inhalation anesthesia, ang pangunahing bahagi nito ay hindi pumapasok sa mga reaksiyong kemikal sa katawan. Ang mga ito ay pinalabas ng mga baga sa parehong anyo kung saan sila ay ipinakilala.

kanin. 12-21. Biotransformation ng gamot (methyldopa).

B. MGA SALIK NA NAKAKAAPEKTO SA GAWAIN

MGA ENZYME PARA SA DRUG BIOTRANSFORMATION

Bilang resulta ng pagbabago sa kemikal, kadalasang nawawalan ng biyolohikal na aktibidad ang mga gamot. Kaya, nililimitahan ng mga reaksyong ito ang epekto ng mga gamot sa oras. Sa patolohiya ng atay, na sinamahan ng pagbawas sa aktibidad ng microsomal enzymes, ang tagal ng pagkilos ng isang bilang ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay nagdaragdag.

Binabawasan ng ilang gamot ang aktibidad ng monooxygenase system. Halimbawa, ang levomycetin at butadione ay pumipigil sa microsomal oxidation enzymes. Ang mga gamot na anticholinesterase, monoamine oxidase inhibitors, ay nakakagambala sa paggana ng bahagi ng conjugation, kaya pinahaba nila ang mga epekto ng mga gamot na hindi aktibo ng mga enzyme na ito. Bilang karagdagan, ang rate ng bawat isa sa mga reaksyon ng biotransformation ng gamot ay nakasalalay sa genetic, physiological na mga kadahilanan at ang ekolohikal na estado ng kapaligiran.

Mga katangian ng edad

Ang pagiging sensitibo sa mga gamot ay nag-iiba sa edad. Halimbawa, ang aktibidad ng metabolismo ng droga sa mga bagong silang sa unang buwan ng buhay ay makabuluhang naiiba kaysa sa mga nasa hustong gulang. Ito ay dahil sa kakulangan ng maraming mga enzyme na kasangkot sa biotransformation ng mga gamot, pag-andar ng bato, pagtaas ng pagkamatagusin ng hadlang ng dugo-utak, at hindi pag-unlad ng central nervous system. Kaya, ang mga bagong silang ay mas sensitibo sa ilang mga sangkap na nakakaapekto sa central nervous system (sa partikular, morphine). Ang Levomycetin ay lubhang nakakalason para sa kanila; ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na sa atay

Sa mga bagong silang, ang mga enzyme na kailangan para sa biotransformation nito ay hindi aktibo.

Sa katandaan, ang metabolismo ng mga gamot ay hindi gaanong mahusay: ang functional na aktibidad ng atay ay bumababa, at ang rate ng paglabas ng gamot sa pamamagitan ng mga bato ay may kapansanan. Sa pangkalahatan, ang pagiging sensitibo sa karamihan ng mga gamot sa katandaan ay nadagdagan, at samakatuwid ang kanilang dosis ay dapat bawasan.

Mga salik ng genetiko

Ang mga indibidwal na pagkakaiba sa metabolismo ng isang bilang ng mga gamot at sa mga reaksyon sa mga gamot ay ipinaliwanag ng genetic polymorphism, i.e. ang pagkakaroon ng mga isoform ng ilang biotransformation enzymes sa populasyon.

Sa ilang mga kaso, ang pagtaas ng pagiging sensitibo sa mga gamot ay maaaring dahil sa namamana na kakulangan ng ilang partikular na enzyme na kasangkot sa pagbabago ng kemikal. Halimbawa, na may genetic deficiency ng blood plasma cholinesterase, ang tagal ng pagkilos ng muscle relaxant ditilin ay tumataas nang husto at maaaring umabot ng 6-8 na oras o higit pa (sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang dithilin ay kumikilos sa loob ng 5-7 minuto). Ito ay kilala na ang rate ng acetylation ng antituberculosis na gamot na isoniazid ay lubos na nag-iiba. May mga indibidwal na may mabilis at mabagal na aktibidad ng metabolismo. Ito ay pinaniniwalaan na sa mga taong may mabagal na inactivation ng isoniazid, ang istraktura ng mga protina na kumokontrol sa synthesis ng acetyltransferase enzyme, na nagsisiguro sa conjugation ng isoniazid sa acetyl residue, ay nagambala.

Mga salik sa kapaligiran

Ang isang makabuluhang impluwensya sa metabolismo ng mga gamot sa katawan ay ibinibigay ng

gayundin ang mga salik sa kapaligiran, tulad ng ionizing radiation, temperatura, komposisyon ng pagkain at lalo na ang iba't ibang mga kemikal na sangkap (xenobiotics), kabilang ang mga gamot mismo.

III. METABOLISM NG ETHANOL SA Atay

Pangunahing nangyayari ang catabolism ng ethyl alcohol sa atay. Dito, mula 75% hanggang 98% ng ethanol na ipinakilala sa katawan ay na-oxidized.

Ang oksihenasyon ng alkohol ay isang kumplikadong proseso ng biochemical na kinabibilangan ng mga pangunahing metabolic na proseso ng cell. Ang conversion ng ethanol sa atay ay nangyayari sa tatlong paraan sa pagbuo ng isang nakakalason na metabolite - acetaldehyde (Larawan 12-22).

A. OXIDATION NG ETHANOL NG NAD-DEPENDENT ALCOHOL DEHYDROGENASE

Ang pangunahing papel sa metabolismo ng ethanol ay nilalaro ng zinc-containing NAD + -dependent enzyme - alcohol dehydrogenase, na kung saan ay naisalokal pangunahin sa cytosol at mitochondria ng atay (95%). Sa panahon ng reaksyon, ang ethanol ay dehydrogenated, acetal dehyde at pinababang coenzyme NADH ay nabuo. Ang alkohol dehydrogenase ay nag-catalyze ng isang nababaligtad na reaksyon, ang direksyon nito ay nakasalalay sa konsentrasyon ng acetaldehyde at ang NADH/NAD + ratio sa cell.

C 9 H 5 OH + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H + .

Ang enzyme alcohol dehydrogenase ay isang dimer na binubuo ng mga polypeptide chain na magkapareho o magkatulad sa pangunahing istraktura, na naka-encode ng mga alleles ng isang gene. Mayroong 3 isoform ng alcohol dehydrogenase (ADH): ADH 1, ADH 2, ADH 3, na naiiba sa istraktura ng mga protomer, lokalisasyon at aktibidad. Ang mga Europeo ay nailalarawan sa pagkakaroon ng ADH 1 at ADH 3 isoform. Sa ilang mga silangang tao, ang ADH 2 isoform ay nangingibabaw, na nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na aktibidad; maaaring ito ang dahilan ng kanilang pagtaas ng sensitivity sa alkohol. Sa talamak na alkoholismo, ang dami ng enzyme sa atay ay hindi tumataas, i.e. ito ay hindi isang inducible enzyme.

B. OXIDATION NG ETHANOL NA KASAMA NG CYTOCHROME P 450-DEPENDENT MICROSOMALE ETHANOL-OXIDIZING SYSTEM

Ang cytochrome P 450-dependent microsomal ethanol oxidation system (MEOS) ay naisalokal sa lamad ng makinis na ER ng mga hepatocytes. Ang MEOS ay gumaganap ng isang maliit na papel sa metabolismo ng maliit na halaga ng alkohol, ngunit ito ay hinihimok ng ethanol, iba pang mga alkohol, at mga gamot tulad ng barbiturates at nagiging makabuluhan sa pag-abuso sa mga sangkap na ito. Ang landas na ito ng ethanol oxidation ay nangyayari sa partisipasyon ng isa sa mga P 450 isoform - ang P 450 II E 1 isoenzyme. Sa talamak na alkoholismo, ang ethanol oxidation ay pinabilis ng 50-70% dahil sa ER hypertrophy at induction ng cytochrome P 450 II E 1.

C 9 H 5 OH + NADPH + H + + O 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 H 2 O.

kanin. 12-22. Metabolismo ng ethanol. 1 - oksihenasyon ng ethanol ng NAD + -dependent alcohol dehydrogenase (ADH); 9 - MEOS - microsomal ethanol oxidation system; 3 - oksihenasyon ng ethanol sa pamamagitan ng catalase.

Bilang karagdagan sa pangunahing reaksyon, ang cytochrome P 450 ay nag-catalyze sa pagbuo ng mga reaktibo na species ng oxygen (O 2 -, H 2 O 2), na nagpapasigla sa lipid peroxidation sa atay at iba pang mga organo (tingnan ang seksyon 8).

V. oksihenasyon ng ethanol sa pamamagitan ng catalase

Ang isang pangalawang papel sa oksihenasyon ng ethanol ay nilalaro ng catalase, na matatagpuan sa mga peroxisome ng cytoplasm at mitochondria ng mga selula ng atay. Binabagsak ng enzyme na ito ang humigit-kumulang 2% na ethanol, ngunit gumagamit din ng hydrogen peroxide.

CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 → CH 3 CHO +2 H 2 O.

d. metabolismo at toxicity ng acetaldehyde

Ang acetaldehyde, na nabuo mula sa ethanol, ay na-oxidized sa acetic acid ng dalawang enzyme: FAD-dependent aldehyde oxidase at NAD + -dependent acetaldehyde dehydrogenase (AlDH).

CH 3 CHO + O 2 + H 2 O → CH 3 COOH + H 2 O 2.

Ang pagtaas sa konsentrasyon ng acetaldehyde sa cell ay nagiging sanhi ng induction ng enzyme aldehyde oxidase. Sa panahon ng reaksyon, nabuo ang acetic acid, hydrogen peroxide at iba pang reaktibong species ng oxygen, na humahantong sa pag-activate.

Ang isa pang enzyme, acetaldehyde dehydrogenase (AlDH), ay nag-oxidize sa substrate na may partisipasyon ng coenzyme NAD +.

CH 3 CHO + H 2 O + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H + .

Ang acetic acid na nakuha sa panahon ng reaksyon ay isinaaktibo ng enzyme acetyl-CoA synthetase. Ang reaksyon ay nagaganap gamit ang coenzyme A at ang molekulang ATP. Ang nagreresultang acetyl-CoA, depende sa ratio ng ATP/ADP at ang konsentrasyon ng oxaloacetate sa mitochondria ng mga hepatocytes, ay maaaring "masunog" sa TCA cycle at pumunta sa synthesis ng mga fatty acid o ketone body.

Ang mga polymorphic na variant ng AlDH ay matatagpuan sa iba't ibang mga tisyu ng katawan ng tao. Ang mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawak na pagtitiyak ng substrate, iba't ibang pamamahagi sa mga selula ng tisyu (kidney, epithelium, mucous membrane

tiyan at bituka) at sa mga cell compartment. Halimbawa, ang AlDH isoform, na naisalokal sa mitochondria ng mga hepatocytes, ay may mas mataas na affinity para sa acetaldehyde kaysa sa cytosolic form ng enzyme.

Ang mga enzyme na kasangkot sa oksihenasyon ng ethanol - alkohol dehydrogenase at AlDH - ay ipinamamahagi nang iba: sa cytosol - 80%/20% at sa mitochondria - 20%/80%. Kapag ang malalaking dosis ng alkohol (higit sa 2 g/kg) ay natutunaw, dahil sa iba't ibang mga rate ng oksihenasyon ng ethanol at acetaldehyde sa cytosol, ang konsentrasyon ng huli ay tumataas nang husto. Ang acetaldehyde ay isang napaka-reaktibong tambalan; maaari itong non-enzymatically acetylate SH-, NH2-mga grupo ng mga protina at iba pang mga compound sa cell at makagambala sa kanilang mga function. Sa binagong (acetylated) na mga protina, maaaring mangyari ang mga cross-link na hindi katangian ng katutubong istraktura (halimbawa, sa mga protina ng intercellular matrix - elastin at collagen, ilang mga chromatin protein at lipoprotein na nabuo sa atay). Ang acetylation ng nuclear, cytoplasmic enzymes at structural proteins ay humahantong sa pagbawas sa synthesis ng mga protina na na-export ng atay sa dugo, halimbawa albumin, na, kapag pinanatili, ay nagpapanatili ng colloid-osmotic pressure, at kasangkot din sa transportasyon ng marami. hydrophobic substance sa dugo (tingnan ang seksyon 14). Ang paglabag sa mga function ng albumin kasama ang nakakapinsalang epekto ng acetaldehyde sa mga lamad ay sinamahan ng pagpasok sa mga cell kasama ang isang gradient ng konsentrasyon ng sodium at water ions, osmotic swelling ng mga cell na ito at pagkagambala sa kanilang mga function ay nangyayari.

Ang aktibong oksihenasyon ng ethanol at acetaldehyde ay humahantong sa pagtaas ng NADH/NAD + ratio, na binabawasan ang aktibidad ng NAD + -dependent enzymes sa cytosol at, hindi gaanong kapansin-pansin, sa mitochondria.

Ang equilibrium ng sumusunod na reaksyon ay lumilipat sa kanan:

Dihydroxyacetone phosphate + NADH + H + ↔ Glycerol-3-phosphate + NAD+,

Pyruvate + NADH + H + ↔ Lactate +NAD + .

Ang pagbawas ng dihydroxyacetone phosphate, isang intermediate metabolite ng glycolysis at gluconeogenesis, ay humahantong sa pagbaba sa rate ng

gluconeogenesis. Ang pagbuo ng glycerol-3-phosphate ay nagdaragdag ng posibilidad ng fat synthesis sa atay. Ang pagtaas ng konsentrasyon ng NADH kumpara sa NAD + (NADH>NAD +) ay nagpapabagal sa reaksyon ng lactate oxidation, pinatataas ang ratio ng lactate/pyruvate at higit na binabawasan ang rate ng gluconeogenesis (tingnan ang seksyon 7). Ang konsentrasyon ng lactate sa dugo ay tumataas, na humahantong sa hyperlactic acidemia at lactic acidosis.

(Larawan 12-23).

Ang NADH ay na-oxidized ng respiratory chain enzyme NADH dehydrogenase. Ang paglitaw ng isang transmembrane electrical potential sa panloob na mitochondrial membrane ay hindi humahantong sa synthesis ng ATP nang buo. Ito ay pinipigilan ng pagkagambala ng istraktura ng panloob na mitochondrial membrane na dulot ng membranotropic effect ng ethyl alcohol.

at ang nakakapinsalang epekto ng acetaldehyde sa mga lamad.

Masasabi natin na ang acetaldehyde ay hindi direktang nag-activate ng LPO, dahil sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga pangkat ng SH ng glutathione, binabawasan nito ang dami ng aktibo (nabawasan) na glutathione sa cell, na kinakailangan para sa paggana ng enzyme glutathione peroxidase (tingnan ang seksyon 8), na ay kasangkot sa catabolism ng H 2 O 2. Ang akumulasyon ng mga libreng radikal ay humahantong sa pag-activate ng lipid peroxidation ng mga lamad at pagkagambala sa istraktura ng lipid bilayer.

Sa mga unang yugto ng alkoholismo, ang oksihenasyon ng acetyl-CoA sa siklo ng TCA ay ang pangunahing pinagkukunan ng enerhiya para sa cell. Ang labis na acetyl-CoA sa citrate ay umaalis sa mitochondria, at ang fatty acid synthesis ay nagsisimula sa cytoplasm. Ang prosesong ito, bilang karagdagan sa ATP, ay nangangailangan ng partisipasyon ng NADPH,

Larawan 12-23. Mga epekto ng ethanol sa atay. 1→2→3 - oksihenasyon ng ethanol sa acetate at ang conversion nito sa acetyl-CoA

(1 - ang reaksyon ay na-catalyzed ng alkohol dehydrogenase, 2 - ang reaksyon ay na-catalyzed ng AlDH). Ang rate ng pagbuo ng acetaldehyde (1) ay madalas na mas mataas kapag umiinom ng malalaking halaga ng alkohol kaysa sa rate ng oksihenasyon nito (9), kaya ang acetaldehyde ay naiipon at nakakaapekto sa synthesis ng protina (4), pinipigilan ito, at binabawasan din ang konsentrasyon ng nabawasang glutathione (5), bilang isang resulta kung ano ang nagpapagana sa POL. Ang rate ng gluconeogenesis (6) ay bumababa, dahil ang mataas na konsentrasyon ng NADH na nabuo sa mga reaksyon ng oksihenasyon ng ethanol (1, 9) ay pumipigil sa gluconeogenesis (6). Ang lactate ay inilabas sa dugo (7), at bubuo ang lactic acidosis. Ang pagtaas ng konsentrasyon ng NADH ay nagpapabagal sa rate ng TCA cycle; Naiipon ang acetyl-CoA, at ang synthesis ng mga katawan ng ketone (ketosis) ay isinaaktibo (8). Ang oksihenasyon ng fatty acid ay bumabagal din (9) at tumataas ang fat synthesis (10), na humahantong sa fatty liver disease at hypertriacylglycerolemia.

na nabuo sa panahon ng oksihenasyon ng glucose sa pentose phosphate cycle. Ang mga TAG ay nabuo mula sa mga fatty acid at glycerol-3-phosphate, na itinago sa dugo bilang bahagi ng VLDL. Ang pagtaas ng produksyon ng VLDL ng atay ay humahantong sa hypertriacyl-lycerolemia. Sa talamak na alkoholismo, ang pagbawas sa synthesis ng mga phospholipid at protina sa atay, kabilang ang mga apoprotein na kasangkot sa pagbuo ng VLDL, ay nagiging sanhi ng intracellular na akumulasyon ng TAG at mataba na atay.

Gayunpaman, sa panahon ng talamak na pagkalasing sa alkohol, sa kabila ng pagkakaroon ng isang malaking halaga ng acetyl-CoA, ang kakulangan ng oxalo-acetate ay binabawasan ang rate ng pagbuo ng citrate. Sa ilalim ng mga kondisyong ito, ang labis na acetyl-CoA ay ginagamit para sa synthesis ng mga katawan ng ketone, na inilabas sa dugo. Ang pagtaas sa konsentrasyon ng dugo ng lactate, acetoacetic acid at β-hydroxybutyrate ay nagiging sanhi ng metabolic acidosis sa panahon ng pagkalasing sa alkohol.

Tulad ng nabanggit kanina, ang pagbuo ng acetaldehyde mula sa ethanol ay nangyayari sa ilalim ng pagkilos ng alcohol dehydrogenase. Samakatuwid, na may pagtaas sa konsentrasyon ng acetaldehyde at NADH sa mga selula ng atay, ang direksyon ng reaksyon ay nagbabago - nabuo ang ethanol. Ang ethanol ay isang lamad-tropikong tambalan; ito ay natutunaw sa lipid bilayer ng mga lamad at nakakagambala sa kanilang mga pag-andar. Ito ay negatibong nakakaapekto sa transmembrane transport ng mga sangkap, intercellular contact, at pakikipag-ugnayan ng mga cell receptor na may signaling molecules. Ang ethanol ay maaaring dumaan sa mga lamad patungo sa intercellular space at dugo at higit pa sa anumang selula ng katawan.

e. ang epekto ng ethanol at acetaldehyde sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot sa atay

Ang likas na katangian ng impluwensya ng ethanol sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot ay nakasalalay sa yugto ng sakit na alkohol: ang unang yugto ng alkoholismo, talamak na alkoholismo o talamak na anyo ng pagkalasing sa alkohol.

Ang microsomal ethanol oxidation system (MEOS), kasama ang ethanol metabolism, ay kasangkot sa detoxification ng xenobiotics at mga gamot. Sa paunang yugto ng sakit sa alkohol, ang biotransformation ng mga panggamot na sangkap ay nangyayari nang mas aktibo dahil sa induction ng mga enzyme sa system. Ipinapaliwanag nito ang kababalaghan ng "paglaban" ng gamot. Gayunpaman, sa panahon ng talamak na pagkalasing sa ethyl alcohol, ang biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay inhibited. Ang ethanol ay nakikipagkumpitensya sa xenobiotics para sa pagbubuklod sa cytochrome P 450 II E 1, na nagiging sanhi ng hypersensitivity (drug "instability") sa ilang mga gamot na iniinom nang sabay-sabay.

Bilang karagdagan, sa mga taong nagdurusa sa talamak na alkoholismo, ang pumipili na induction ng P 450 II E 1 isoform at mapagkumpitensyang pagsugpo sa synthesis ng iba pang mga isoform na kasangkot sa metabolismo ng xenobiotics at mga gamot ay sinusunod. Ang pag-abuso sa alkohol ay nagpapahiwatig din ng synthesis ng glucuronyl transferases, ngunit binabawasan ang pagbuo ng UDP-glucuronate.

Ang alkohol dehydrogenase ay may malawak na pagtitiyak ng substrate at maaaring mag-oxidize ng iba't ibang mga alkohol, kabilang ang mga metabolite ng cardiac glycosides - digitoxin, digoxin at gitoxin. Ang kumpetisyon ng ethanol na may cardiac glycosides para sa aktibong site ng alcohol dehydrogenase ay humahantong sa isang pagbawas sa rate ng biotransformation ng grupong ito ng mga gamot at pinatataas ang panganib ng kanilang mga side effect sa mga taong umiinom ng malalaking dosis ng alkohol.

Ang pagtaas sa konsentrasyon ng acetaldehyde ay nagdudulot ng maraming kaguluhan sa istruktura ng mga protina (acetylation), lamad (LPO), pagbabago ng glutathione, na kinakailangan para sa isa sa pinakamahalagang enzyme para sa neutralisasyon ng xenobiotics - glutathione transferase at ang antioxidant proteksyon enzyme glutathione peroxidase. Kaya, ang ipinakita na data ay nagpapahiwatig na ang pagkasira ng alkohol sa atay ay sinamahan ng isang paglabag sa pinakamahalagang pag-andar ng organ na ito - detoxification.

Dahil sa mahalagang papel na ginagampanan ng mga endoplasmic reticulum enzymes sa pag-inactivation ng mga dayuhang sangkap, ang metabolic transformations ng mga gamot ay nahahati sa mga transformation na na-catalyzed ng microsomal enzymes ng atay (at, posibleng, enzymes ng iba pang mga tissue) at mga transformation na na-catalyzed ng mga enzymes naisalokal sa ibang bahagi ng cell (non-microsomal).

Kabilang sa mga microsomal enzyme ang mga oxidases na may halo-halong function (tinatawag din silang microsomal monooxygenases o free oxidation enzymes), pati na rin ang iba't ibang esterases (glucose-6-phosphatase, magnesium-dependent nucleoside phosphatases, nonspecific esterases), enzymes para sa synthesis ng mga protina, lipid , phospholipids, glycoproteins , bile acid, at panghuli, mga enzyme na nagpapagana ng mga reaksyon ng conjugation. Sa mga ito, ang mga sumusunod ay kasangkot sa mga mekanismo ng detoxification ng xenobiotics (kabilang ang mga gamot):

Oxidases na may halo-halong function (i.e. microsomal oxygenases);

Esterase;

Conjugation enzymes.

Kaya, ang mga microsomal enzyme ay pangunahing nagsasagawa ng oksihenasyon, pagbabawas, hydrolysis at conjugation ng xenobiotics (kabilang ang mga gamot).

Ang mga microsomal monooxygenases ay nagpapagana ng biotransformation ng mga nakararami sa lipotropic xenobiotics, pati na rin ang mga endogenous steroid, unsaturated fatty acid, at prostaglandin. Ang mga monooxygenases na ito, na nakikilahok sa metabolismo ng mga lipotropic na lason at gamot, ay nagpapagana ng mga reaksyon ng oksihenasyon tulad ng C-hydroxylation sa aliphatic chain, sa aromatic at alicyclic rings, sa alkyl side chain, N-hydroxylation, O-, N-, S- dealkylation, oxidative deamination, deamidation at epoxidation.

Bilang karagdagan sa mga pagbabagong oxidative, ang mga enzyme na ito ay nagpapagana ng mga reduction reactions ng aromatic nitro- at azo compounds at reductive dehalogenation reactions. Bilang resulta ng mga reaksyong ito, ang mga xenobiotic ay nakakakuha ng mga reaktibong grupo - -OH, -COOH, -NH2, -SH, atbp. Ang mga metabolite na nabuo sa ganitong paraan ay madaling pumasok sa isang conjugation reaction upang bumuo ng mga low-toxic compound, na pagkatapos ay ilalabas mula sa ang katawan, pangunahin na may ihi at apdo at dumi.

Ang microsomal monooxygenases ay isang multienzyme complex na naisalokal sa makinis na endoplasmic reticulum at nauugnay sa dalawang extramitochondrial electron transport chain na bumubuo ng mga pinababang anyo ng NADP at NAD. Ang pinagmulan ng NADP.H 2 ay pangunahing ang pentose phosphate cycle, at ang NAD.H 2 ay glycolysis.

Ang karaniwang self-oxidizing (auto-oxidizing) unit ng mga polyenzyme complex na ito ay cytochrome P-450. Kasama rin sa complex na ito ang cytochrome b 5, NADP.H-cytochrome P-450 reductase (FP 1) at NAD.H-cytochrome b 5 reductase (FP 2).

Ang Cytochrome P 450 ay isang protina na naglalaman ng heme na malawakang ipinamamahagi sa mga tisyu ng hayop at halaman. Ito ay naisalokal sa malalim na mga layer ng mga lamad ng endoplasmic reticulum. Kapag nakikipag-ugnayan sa CO, ang pinababang cytochrome ay bumubuo ng isang carbonyl complex na nailalarawan sa pamamagitan ng isang banda ng pagsipsip sa 450 nm, na tumutukoy sa pangalan ng enzyme. Ang Cytochrome P 450 ay nailalarawan sa pamamagitan ng iba't ibang isoform at malawak na hanay ng pagtitiyak ng substrate. Ang lawak ng pagtitiyak ng substrate ay nailalarawan bilang pagtitiyak sa hydrophobicity ng mga sangkap.

Ang Cytochrome P 450 ay isang mahalagang bahagi ng microsomal monooxygenase system. Ang enzyme na ito ay responsable para sa pag-activate ng molecular oxygen (sa pamamagitan ng paglilipat ng mga electron dito) at para sa pagbubuklod sa substrate. Ang Cytochrome P450 ay gumagamit ng activated oxygen upang i-oxidize ang substrate at bumuo ng tubig.

Ang isa pang bahagi ng microsomal monooxygenase system NADP*H 2 cytochrome P 450 reductase (FP 1) ay nagsisilbing electron transporter mula NADP*H 2 hanggang cytochrome P 450. Ang enzyme na ito, isang flavoprotein na naglalaman ng FAD at FMN, ay nauugnay sa fraction ng surface membrane proteins ng endoplasmic reticulum. Ang enzyme na ito ay may kakayahang maglipat ng mga electron hindi lamang sa cytochrome P 450, kundi pati na rin sa iba pang mga acceptor (sa cytochrome b 5, cytochrome c).

Ang Cytochrome b 5 ay isang hemoprotein, na, hindi katulad ng cytochrome P 450, ay naisalokal pangunahin sa ibabaw ng mga lamad ng endoplasmic reticulum. Ang Cytochrome b 5 ay may kakayahang tumanggap ng mga electron hindi lamang mula sa NADP*H 2, kundi pati na rin mula sa NAD*H 2, na nakikilahok sa paggana ng NAD*H 2-dependent electron transport chain.

Kasama rin sa chain na ito ang enzyme NAD*H 2 -cytochrome-B 5 -reductase (FP 2).

Ang enzyme na ito, tulad ng cytochrome B 5, ay hindi mahigpit na nakatakda sa ilang bahagi ng endoplasmic reticulum membrane, ngunit may kakayahang baguhin ang lokalisasyon nito, na naglilipat ng mga electron mula sa NAD*H 2 patungo sa cytochrome B 5.

Sa proseso ng xenobiotic metabolism, kung saan ang NADP*H 2 -dependent reactions ay gumaganap ng nangungunang papel, ang interaksyon ng NADP*H 2 at NPD*H 2 -dependent chain ay nagaganap. Ang isang malapit na functional na relasyon sa pagitan ng mga cytochromes P 450 at B 5 ay naitatag. Maaari silang bumuo ng mga kumplikadong hemeprotein complex, na nagsisiguro ng mataas na rate ng xenobiotic na mga reaksyon ng conversion na kanilang na-catalyze.

Kabilang sa mga scheme para sa biotransformation ng xenobiotics sa ilalim ng impluwensya ng monooxygenases, ang scheme ng Estabrook, Hildenbrandt at Baron ay pinaka-laganap. Ayon sa pamamaraang ito, ipinapalagay na ang sangkap –SH (kabilang ang isang gamot) sa unang yugto ay nakikipag-ugnayan sa oxidized form ng cytochrome P 450 (Fe 3+) upang bumuo ng enzyme-substrate complex (SH-Fe 3+) . Sa ikalawang yugto, ang enzyme-substrate complex ay nababawasan ng isang electron na nagmumula sa NADP*H 2 sa pamamagitan ng NADP*H 2 -cytochrome P 450 reductase (FP 1) na may posibleng partisipasyon ng cytochrome B 5 . Ang isang pinababang enzyme-substrate complex (SH-Fe 2+) ay nabuo. Ang ikatlong yugto ay nailalarawan sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan ng pinababang enzyme-substrate complex na may oxygen upang makabuo ng isang three-component complex na SH-Fe 2+ -O 2. Ang pagdaragdag ng oxygen ay nangyayari sa mataas na bilis. Sa ikaapat na yugto, ang ternary enzyme-substrate-oxygen complex ay nababawasan ng pangalawang electron, na tila nagmumula sa isang NAD*H 2 -specific transfer chain, kabilang ang NAD*H 2 -cytochrome B 5 -reductase (EP 2) at , posibleng, , cytochrome B 5. Ang isang pinababang kumplikadong SH-Fe 2+ -O 2 1- ay nabuo.

Ang ikalimang yugto ay nailalarawan sa pamamagitan ng intramolecular transformations ng pinababang ternary enzyme-substrate-oxygen complex (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) at ang agnas nito sa paglabas ng tubig at hydroxylated substrate. Sa kasong ito, ang cytochrome P450 ay nagbabago sa orihinal nitong oxidized na anyo.

Sa panahon ng paggana ng monooxygenases, ang mga aktibong radical ay nabuo, lalo na ang superoxide anion (O 2 -): ang ternary enzyme-substrate-oxygen complex, bago ang pagbawas ng pangalawang electron, ay maaaring pumasok sa isang reversible reaction ng conversion sa isang oxidized enzyme- substrate complex at sa parehong oras ang superoxide anion O 2 ay nabuo - .

Ang pamamaraan ng Estabrook, Hildenbrandt at Baron ay maaaring katawanin bilang mga sumusunod:

Hindi tulad ng mitochondrial respiratory chain, kung saan ang molecular oxygen, na isang direktang electron acceptor sa huling seksyon ng chain, ay napupunta lamang sa pagbuo ng tubig, sa microsomal monooxygenase system, kasama ang pagbuo ng tubig (na kumukonsumo ng isang oxygen. atom), ito ay isinasagawa sa pamamagitan ng cytochrome P 450 direktang pagdaragdag ng oxygen (pangalawang atom nito) sa oxidized substrate (medicinal substance) at nangyayari ang hydroxylation nito.

Bilang karagdagan, hindi katulad ng mitochondrial chain, kung saan ang enerhiya na inilabas sa panahon ng proseso ng paglipat ng elektron ay natanto sa anyo ng ATP sa tatlong mga seksyon ng respiratory chain dahil sa pagkabit ng oksihenasyon sa phosphorylation, sa microsomal chain ang enerhiya ng oksihenasyon ay hindi. inilabas sa lahat, ngunit ang pagbabawas lamang ng katumbas ng NADP*H ay ginagamit 2 kinakailangan para sa pagbabawas ng oxygen sa tubig. Samakatuwid, ang oxidative hydroxylation ay itinuturing na libre (i.e., ang oksihenasyon ay hindi sinamahan ng pagbuo ng ATP).

Ang mga microsomal monooxygenase system ay nagpapagana ng iba't ibang reaksyon ng oxidative transformation ng lipotropic xenobiotics, kabilang ang mga gamot. Ang pinakamalaking kahalagahan ay naka-attach sa mga sumusunod na oxidative reaksyon ng pagbabagong-anyo ng mga nakapagpapagaling na sangkap:

1) hydroxylation ng mga aromatic compound (halimbawa: salicylic acid → gentisic acid → dioxy- at trihydroxybenzoic acids);

2) hydroxylation ng aliphatic compounds (halimbawa: meprobamate → ketomeprobamate);

3) oxidative deamination (halimbawa: phenamine → benzoic acid);

4) S-dealkylation (halimbawa: 6-methylthiopurine → 6-thiopurine);

5) O-dealkylation (halimbawa: phenacetin → paraacetamidophenol);

6) N-dealkylation (halimbawa: iproniazid → isoniazid);

7) sulfoxidation (halimbawa: thiobarbital → barbital);

8) N-oxidation (halimbawa: dimethylaniline → dimethylaniline N-oxide).

Bilang karagdagan sa mga oxidative enzyme system, ang endoplasmic reticulum ng atay ay naglalaman ng mga nagpapababa ng enzyme. Ang mga enzyme na ito ay nagpapabagal sa pagbawas ng mga aromatic na nitro- at azo compound sa mga amide. Sa likas na kemikal, ang pagbabawas ng mga enzyme ay mga flavoprotein, kung saan ang prosthetic group ay FAD. Ang isang halimbawa ay ang pagbawas ng prontosin sa sulfonamide.

Ang mga microsomal liver enzymes (esterases) ay nakikibahagi rin sa mga reaksyon ng hydrolysis ng mga gamot (esters at amides). Ang hydrolysis ay isang napakahalagang paraan ng pag-inactivate ng maraming gamot. Ang isang halimbawa ay ang conversion ng acetylsalicylic acid (ester) sa salicylic acid at acetic acid; iproniazid (amide) sa isonicotinic acid at isopropylhydrosine, na na-metabolize pangunahin sa pamamagitan ng hydrolysis.

Pharmacodynamics ng mga gamot. Mga pangunahing prinsipyo ng pagkilos ng mga panggamot na sangkap. Ang konsepto ng mga tiyak na receptor, agonist at antagonist. Mga epekto sa pharmacological. Mga uri ng pagkilos ng mga gamot.

Pharmacodynamics

Binubuo ang Pharmacodynamics ng pangunahin at pangalawang reaksyon ng pharmacological. Ang pangunahing reaksyon ng parmasyutiko ay ang pakikipag-ugnayan ng mga biologically active substance, kabilang ang mga gamot, sa mga cytoreceptor (o sinasabi lang natin na mga receptor). Bilang resulta ng pakikipag-ugnayan na ito, ang pangalawang reaksyon ng parmasyutiko ay bubuo sa anyo ng mga pagbabago sa metabolismo at mga pag-andar ng mga organo at selula. Ang mga non-receptor na mekanismo ng pagkilos ng gamot ay bihira. Halimbawa, walang mga receptor para sa inhalation anesthetics, plasma expander, o osmotic diuretics.

Ano ang mga cytoreceptor? Ang mga cytoreceptor ay mga biomacromolecules ng likas na protina na nilikha ng kalikasan para sa mga endogenous ligand - mga hormone, neurotransmitter, at iba pa.

Ang mga ligand ay mga sangkap na maaaring magbigkis sa isang cytoreceptor at maging sanhi ng isang tiyak na epekto. Maaari silang maging endogenous, tulad ng nabanggit sa itaas (mga hormone, neurotransmitters), pati na rin ang exogenous, ito ay mga xenobiotics (halimbawa, mga gamot). Ang mga receptor ay may mga aktibong sentro - ito ay mga functional na grupo ng mga amino acid, phosphatides, sugars, at iba pa. Ang mga gamot ay nagtatatag ng mga physicochemical bond na may mga receptor - van der Waals, ionic, hydrogen - ayon sa prinsipyo ng complementarity, iyon ay, ang mga aktibong grupo ng mga gamot ay nakikipag-ugnayan sa mga kaukulang grupo ng aktibong sentro ng receptor. Ang mga bono na ito sa karamihan ng mga gamot ay marupok at nababaligtad. Ngunit may malakas na covalent bond sa pagitan ng gamot at ng receptor. Ang koneksyon na ito ay hindi maibabalik. Halimbawa, mga mabibigat na metal, mga ahente ng antitumor. Ang mga naturang gamot ay lubhang nakakalason.

May kaugnayan sa mga receptor, ang mga panggamot na sangkap ay may: pagkakaugnay at panloob na aktibidad. Ang affinity ay ang kakayahang bumuo ng isang complex na may isang receptor. Ang intrinsic na aktibidad ay ang kakayahang mag-udyok ng cellular response.

Depende sa kalubhaan ng pagkakaugnay at pagkakaroon ng panloob na aktibidad, ang mga panggamot na sangkap ay nahahati sa 2 grupo: mga agonist at antagonist. Ang mga agonista (mula sa Griyego: karibal) o mimetics (mula sa Griyego: gayahin) ay mga sangkap na may katamtamang pagkakaugnay at mataas na panloob na aktibidad. Ang mga agonist ay nahahati sa: buong agonist, nagiging sanhi sila ng pinakamataas na tugon; bahagyang agonists (bahagyang). Gumagawa sila ng hindi gaanong makabuluhang tugon. Ang mga antagonist o blocker ay mga substance na may mataas na pagkakaugnay, ngunit walang intrinsic na aktibidad. Nakakasagabal sila sa pagbuo ng isang cellular response. Ang mga sangkap na humaharang sa mga aktibong site ng mga receptor ay mapagkumpitensyang antagonist. Ang mga antagonist, na may mataas na pagkakaugnay, ay nagbubuklod sa mga cytoreceptor nang mas matagal. Ang ilang mga sangkap ay maaaring magpakita ng mga katangian ng agonist-antagonist, kapag ang ilang mga receptor ay pinasigla at ang iba ay pinipigilan.

Ang mga gamot ay maaaring magbigkis hindi sa aktibong site, ngunit sa allosteric center ng receptor. Sa kasong ito, binabago nila ang istraktura ng aktibong site, at binabago ang tugon sa mga gamot o endogenous ligand. Halimbawa, ang mga allosteric na receptor ay mga benzodiazepine receptor; kapag ang mga benzodiazepine na gamot ay nakikipag-ugnayan sa mga benzodiazepine (allosteric) na mga receptor, ang affinity ng GABA receptors para sa GABA acid ay tumataas.

Ang mga cytoreceptor ay inuri sa 4 na uri. 1 - mga receptor na direktang kasama ng mga enzyme ng cell membrane. 2 - mga receptor ng mga channel ng ion ng mga lamad ng cell, pinapataas nila ang pagkamatagusin ng mga lamad sa sodium, potassium, calcium, chlorine at nagbibigay ng instant na tugon ng cellular. 3 – mga receptor na nakikipag-ugnayan sa G-protein (mga protina ng lamad). Kapag nasasabik ang mga naturang receptor, nabuo ang mga intracellular biologically active substance - mga pangalawang mensahero (mula sa Ingles na "tagapamagitan", "mensahero"), halimbawa cAMP. 4 – mga receptor-transcription regulator. Ang mga receptor na ito ay matatagpuan sa loob ng cell (nucleus, cytoplasm, iyon ay, nuclear, cytosolic protein). Ang mga receptor na ito ay nakikipag-ugnayan sa mga hormone (teroydeo, steroid), bitamina A at D. Bilang resulta ng pakikipag-ugnayang ito, nagbabago ang synthesis ng maraming aktibong aktibong protina.

Mga karaniwang mekanismo ng pagkilos ng mga gamot. Maaari silang nahahati sa 2 pangkat: lubos na pumipili (receptor), hindi pumipili (hindi nauugnay sa receptor). Mayroong 6 na uri ng mga mekanismo ng receptor ng pagkilos ng gamot.

1. Ang mimetic effect ay isang pagpaparami ng aksyon ng isang endogenous (natural) ligand, iyon ay, ang gamot ay nakikipag-ugnayan sa receptor at nagiging sanhi ng parehong mga epekto tulad ng endogenous ligand. Upang magpakita ng mimetic effect, ang sangkap ng gamot ay dapat na may mataas na pagkakatulad sa istruktura sa ligand (key-lock). Ang mga sangkap na nagpapasigla sa receptor ay tinatawag na mimetics. Halimbawa, ang mimetic carbacholine (isang gamot) ay nagpapasigla sa isang receptor - ang "cholinergic receptor". Ang endogenous ligand ng receptor na ito ay acetylcholine. Ang mga gamot na may mimetic effect ay tinatawag na "agonists." Direktang pinasisigla ng mga agonist ang receptor o pinapataas ang function ng receptor:

2. Lytic effect o competitive blockade ng isang natural na ligand. Sa kasong ito, ang sangkap ng gamot ay katulad lamang ng natural na ligand. Ito ay sapat na upang makipag-ugnay sa receptor, ngunit hindi sapat upang pukawin ito. Pagkatapos, na bahagyang nakipag-ugnay sa receptor, ang gamot mismo ay hindi maaaring pukawin ang receptor at hindi pinapayagan ang natural na ligand na kumonekta sa receptor. Walang epekto ang ligand; nangyayari ang blockade ng receptor. Ang mga gamot na humaharang sa mga receptor ay tinatawag na "blockers" o "lytics" (adrenolytics, anticholinergics).

receptor ligand blocker

Kung ang konsentrasyon ng isang endogenous ligand ay tumaas, maaari nitong palitan (sa pamamagitan ng kumpetisyon) ang gamot mula sa pagbubuklod sa receptor. Ang mga gamot na nakakasagabal sa pagkilos ng mga agonist ligand ay tinatawag na mga antagonist. Maaari silang maging mapagkumpitensya o hindi mapagkumpitensya.

3. Allosteric o non-competitive na pakikipag-ugnayan. Bilang karagdagan sa aktibong sentro, ang receptor ay mayroon ding allosteric center, na kinokontrol ang rate ng mga reaksyon ng enzymatic. Ang gamot, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa allosteric center, ay maaaring "magbubukas" sa aktibong sentro o "magsasara" nito. Sa unang kaso, ang receptor ay "na-activate", sa pangalawa - "naka-block".

4. Pag-activate o pagsugpo ng mga enzyme (intracellular o extracellular). Sa mga kasong ito, ang mga enzyme ay kumikilos bilang mga receptor para sa mga gamot. Halimbawa, ang mga gamot: phenobarbital, zixorine - i-activate ang microsomal enzymes. Pinipigilan ng Nilamide ang MAO enzyme.

5. Mga pagbabago sa mga function ng transport system at ang permeability ng cell membranes at organelles. Halimbawa, hinaharang ng verapamil at nifedipine ang mabagal na mga channel ng calcium. Ang mga antiarrhythmic na gamot at lokal na anesthetics ay nagbabago sa pagkamatagusin ng mga lamad sa mga ion.

6. Paglabag sa functional na istraktura ng macromolecule. Halimbawa, mga anticonvulsant, mga gamot na antitumor.

Kabilang sa mga di-pumipili na tipikal na mekanismo ng pagkilos ng mga gamot. 1. Direktang pisikal at kemikal na interaksyon ng mga sangkap na panggamot. Halimbawa, ang sodium bikarbonate ay nagne-neutralize ng hydrochloric acid sa tiyan na may tumaas na kaasiman, habang ang activated carbon ay sumisipsip ng mga lason. 2. Kaugnayan ng mga gamot na may mababang molekular na bahagi ng katawan (mga ion, mga elemento ng bakas). Halimbawa, ang Trilon B ay nagbubuklod ng mga calcium ions sa katawan.

Mga uri ng pagkilos ng mga gamot.

1. Ang resorptive effect (resorption - absorption) ay ang epekto ng mga gamot na nabubuo pagkatapos nilang ma-absorb sa dugo. Ang pagkilos na ito ay tinatawag ding "pangkalahatang aksyon". Halimbawa, ang nitroglycerin sa ilalim ng dila. Mga injectable na anyo ng mga gamot.

2. Ang lokal na aksyon ay ang epekto ng mga gamot sa lugar ng aplikasyon nito (balat, mauhog na lamad). Halimbawa, ang mga ointment, pastes, powder, banlawan gamit ang mga gamot na may anti-inflammatory, astringent, cauterizing effect.

Ang reflex action ay kapag ang isang gamot ay kumikilos sa mga nerve ending, na humahantong sa paglitaw ng isang bilang ng mga reflexes sa bahagi ng mga organ at system. Ang reflex at lokal at resorptive na mga aksyon ay maaaring bumuo ng sabay-sabay. Mga halimbawa ng reflex action. Ang Validol (sa ilalim ng dila) ay reflexively na nagpapalawak ng mga daluyan ng dugo ng puso, bilang isang resulta kung saan nawawala ang sakit sa puso. Ang mga plaster ng mustasa ay may parehong lokal (pamumula ng balat) at reflex effect. Ang epekto ng mga plaster ng mustasa sa balat ay sinamahan ng isang lokal na epekto (pamumula ng balat) at isang reflex effect na nauugnay sa pangangati ng mga sensitibong nerve endings na may mustard essential oil. Sa kasong ito, 2 reflexes ang bubuo.

Ang una ay ang axon reflex ay nagsasara sa antas ng spinal cord. Kasabay nito, ang mga sisidlan ng organ na topographically konektado sa reflexogenic zone ng Zakharyin-Ged, kung saan inilagay ang mustasa plaster, lumawak. Ang pagpapalawak na ito ng mga daluyan ng dugo ng may sakit na organ ay tinatawag na trophic effect ng mga plaster ng mustasa.

Ang pangalawang reflex ay nagsasara sa antas ng cerebral cortex. Ang pasyente ay nakakaramdam ng sakit at isang nasusunog na pandamdam sa lugar ng aplikasyon ng mga plaster ng mustasa, at ang mga sensasyon ay nabuo sa cerebral cortex. Kaya, ang 2 foci ng paggulo ay lumitaw sa cerebral cortex: ang isa ay nauugnay sa plaster ng mustasa, ang pangalawa ay nauugnay sa may sakit na organ. Kung ang pokus ng paggulo mula sa mga receptor ng balat ay nangingibabaw, kung gayon ang isang "nakagagambala" na epekto ay natanto, iyon ay, ang sakit ay hinalinhan mula sa mga panloob na organo (angina pectoris, ubo dahil sa brongkitis).

4. Ang sentral na aksyon ay ang epekto ng mga gamot sa central nervous system. Halimbawa, mga pampatulog, pampakalma, anesthetics.

5. Selective action ay ang nangingibabaw na epekto ng mga gamot sa ilang mga organ at system o sa ilang mga receptor. Halimbawa, ang cardiac glycosides.

6. Non-selective (protoplasmic) na pagkilos ng mga gamot, kapag ang gamot ay kumikilos nang unidirectionally sa karamihan ng mga organo at tisyu ng katawan. Halimbawa, ang antiseptic effect ng heavy metal salts ay dahil sa blockade ng mga SH group ng thiol enzymes sa anumang tissue ng katawan. Ipinapaliwanag nito ang mga nakakagaling at nakakalason na epekto ng mga gamot. Ang Quinine, halimbawa, ay may epekto na nagpapatatag ng lamad sa puso, makinis na kalamnan, central nervous system, at peripheral nervous system. Samakatuwid, ang quinine ay magkakaiba bilang isang gamot at may iba't ibang epekto.

7. Direktang aksyon - ang direktang epekto ng isang gamot sa isang partikular na organ o proseso. Halimbawa, ang cardiac glycosides ay direktang kumikilos sa puso (dagdagan ang puwersa ng mga contraction ng puso).

8. Hindi direktang epekto ng droga. Ang ibig sabihin ng hindi direktang epekto ay pangalawang pagbabago sa mga function ng isang organ bilang resulta ng direktang impluwensya ng gamot sa ibang organ o system. Halimbawa, ang cardiac glycosides, dahil sa kanilang direktang epekto sa puso, ay nagpapataas ng lakas ng mga contraction ng puso, na nagiging sanhi ng pagpapabuti sa pangkalahatang hemodynamics, kabilang ang mga bato. Bilang isang resulta, ang diuresis ay hindi direktang tumataas. Kaya, ang diuretic na epekto ng cardiac glycosides ay isang hindi direktang epekto.

9. Ang pangunahing epekto ng gamot ay ang pagkilos na pinagbabatayan ng therapeutic o prophylactic na paggamit nito: diphenin - anticonvulsant effect, novocaine - analgesic (lokal na epekto), furosemide - diuretic.

10. Ang side effect ay ang kakayahan ng isang gamot na magdulot, bilang karagdagan sa pangunahing epekto, ng iba pang mga uri ng mga epekto sa mga organo at sistema na hindi kanais-nais at kahit na nakakapinsala. Halimbawa, na may bituka na spasm, ang atropine ay nakakatulong nang maayos - ito ay "pinawi" ang spasm, ngunit sa parehong oras ay nagiging sanhi ng tuyong bibig (ito ay isang side effect).

Mga dentista! Sa pangmatagalang paggamit ng anticonvulsant na gamot na difenin (para sa epilepsy), maaaring mangyari ang hyperplastic gingivitis (pamamaga ng gum mucosa). Gayunpaman, ang side effect na ito ng diphenine ay minsan ginagamit ng mga dentista upang mapabilis ang pagbabagong-buhay ng oral mucosa.

11. Ang mga nakakalason na epekto ay mga biglaang pagbabago sa mga pag-andar ng mga organo at sistema na lumalampas sa mga limitasyon ng pisyolohikal kapag nagrereseta ng labis na malalaking dosis ng mga gamot o bilang resulta ng pagtaas ng sensitivity ng pasyente sa gamot na ito. Ang nakakalason na epekto ng mga gamot ay maaaring magpakita mismo sa iba't ibang paraan: isang reaksiyong alerdyi, depresyon ng aktibidad ng cardiovascular, depresyon sa paghinga, pagsugpo sa hematopoiesis, at iba pa.

Posible rin na makilala ang pagitan ng nababaligtad na epekto ng mga gamot at ang hindi nababagong epekto ng mga gamot. Ang isang halimbawa ng isang nababaligtad na epekto ay ang proserin, na reversibly inhibits cholinesterase (ang koneksyon sa enzyme na ito ay marupok at maikli ang buhay). Ang isang halimbawa ng hindi maibabalik na epekto ay ang epekto ng mga cauterizing agent (coagulation ng mga protina). Mga reaksyon na dulot ng pangmatagalang paggamit at pag-withdraw ng mga gamot: cumulation, sensitization, addiction, tachyphylaxis, "recoil" syndrome, "withdrawal" syndrome, drug dependence .

1. Ang pagsasama-sama ay ang akumulasyon ng sangkap ng gamot o ang mga epekto nito sa katawan. Mayroong dalawang uri ng cumulation. Una, ito materyal(pisikal), kapag ang gamot mismo ay naipon sa katawan. Mga dahilan: mabagal na hindi aktibo ng gamot, patuloy na pagbubuklod sa mga protina ng dugo, patolohiya ng atay, bato, paulit-ulit na reabsorption, at iba pa. Upang maiwasan ang akumulasyon ng materyal, kinakailangan: bawasan ang dosis ng sangkap, dagdagan ang mga agwat sa pagitan ng mga dosis! Pangalawa, ito functional cumulation kapag naiipon ang epekto ng gamot. Ang ganitong pagsasama ay maaaring maobserbahan kapag umiinom ng alak. Ang ethyl alcohol mismo ay mabilis na nag-oxidize sa katawan at hindi naiipon. Ngunit sa madalas na paggamit, ang epekto nito ay tumindi (naiipon) at nagpapakita ng sarili sa anyo ng psychosis ("delirium tremens").

2. Ang sensitization ay isang pagtaas sa epekto ng mga gamot sa paulit-ulit na pangangasiwa, kahit na sa maliliit na dosis. Ito ay isang reaksyon ng likas na immune at maaaring mangyari sa anumang gamot (anaphylactic shock).

3. Ang pagkagumon (tolerance) ay isang pagbaba sa epekto sa paulit-ulit na pangangasiwa ng gamot sa parehong dosis. Halimbawa, kapag patuloy kang umiinom ng mga tabletas sa pagtulog o mga patak para sa isang runny nose, huminto sila sa pagtatrabaho, iyon ay, nangyayari ang pagkagumon. Sa patuloy na paggamit ng morphine, nangyayari rin ang pagkagumon, na pinipilit ang "mga adik sa morphine" na taasan ang dosis ng morphine sa 10 - 14 gramo bawat araw.

Mga dahilan ng pagkagumon. Nabawasan ang sensitivity ng mga receptor sa ilang partikular na gamot. Halimbawa, nababawasan ang pagiging sensitibo sa ilang gamot na antitumor, na pumipilit sa iyong palitan ang gamot. Nabawasan ang excitability ng sensory nerve endings (laxatives). Pinabilis na hindi aktibo ng gamot dahil sa induction ng microsomal liver enzymes (phenobarbital). Pagsasama ng mga mekanismo ng kompensasyon na nagpapababa sa pagbabagong dulot ng gamot. Halimbawa, kung magbibigay tayo ng gamot na nagpapababa ng presyon ng dugo, ang pagpapanatili ng likido ay nangyayari sa katawan at ang presyon ng dugo ay tumataas nang kabayaran. Autoinhibition, iyon ay, dahil sa labis na gamot, maraming molekula ng gamot ang nagbubuklod sa receptor. Ang receptor ay nagiging "overloaded". Bilang resulta, ang epekto ng gamot ay nabawasan.

Maaaring alisin ang "nakahumaling" na epekto sa pamamagitan ng pagpahinga sa paggamot, paghahalili ng mga gamot, o pagsasama ng mga ito sa iba pang mga gamot.

4. Ang tachyphylaxis ay isang matinding anyo ng pagkagumon na nabubuo pagkatapos ng paulit-ulit na paggamit ng gamot sa loob ng ilang minuto hanggang isang araw. Halimbawa, ipinakilala namin ang ephedrine at naobserbahan ang isang makabuluhang pagtaas sa presyon ng dugo, at kapag pinangangasiwaan muli pagkatapos ng ilang minuto, ang epekto ay mahina, at pagkatapos ng ilang minuto ang epekto ay mas mahina. Ang tachyphylaxis ay nangyayari sa ephedrine, adrenaline, norepinephrine. Ang tachyphylaxis ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na sa paulit-ulit na pangangasiwa ang gamot ay hindi maaaring ganap na makipag-ugnay sa receptor, dahil ito ay inookupahan pa rin ng unang bahagi ng gamot.

5. Recoil syndrome (phenomenon) ay nangyayari pagkatapos ng biglaang pagtigil ng pangangasiwa ng gamot. Sa kasong ito, ang supercompensation ng proseso ay nangyayari sa isang matalim na pagpalala ng sakit kumpara sa panahon ng pre-treatment. Disinhibition ng mga proseso ng regulasyon. Halimbawa, pagkatapos ng biglaang pag-alis ng clonidine sa isang pasyente na may hypertension, ang isang hypertensive crisis (isang matalim na pagtaas ng presyon ng dugo) ay maaaring mangyari. Nagkaroon ng pagsabog ng mga reaksyon sa regulasyon. Upang maiwasan ang hindi pangkaraniwang bagay na "recoil", kinakailangan na unti-unting bawasan ang dosis ng gamot (huwag huminto bigla).

6. Ang "Withdrawal" syndrome (phenomenon) ay nangyayari pagkatapos ng biglaang pagtigil ng pangangasiwa ng gamot. Hindi tulad ng "recoil" syndrome, sa kasong ito ay may pagsugpo sa physiological function. Halimbawa, kapag ang isang pasyente ay inireseta ng mga hormonal na gamot, glucocorticoids, ang produksyon ng kanilang sariling mga hormone ay pinigilan (batay sa prinsipyo ng feedback). Ang mga adrenal glandula ay tila atrophy. At ang biglaang pag-alis ng gamot ay sinamahan ng talamak na kakulangan sa hormonal.

7. Nabubuo ang "dependence" ng droga sa paulit-ulit na paggamit ng mga psychotropic na gamot. Ang pagdepende sa droga ay maaaring mental at pisikal. Ayon sa mga eksperto ng WHO, ang mental dependence ay isang kondisyon kung saan ang isang gamot ay nagdudulot ng pakiramdam ng kasiyahan at pagtaas ng kaisipan. Ang kundisyong ito ay nangangailangan ng pana-panahon at tuluy-tuloy na pangangasiwa ng gamot upang makaranas ng kasiyahan at maiwasan ang discomfort. Sa madaling salita, ang mental dependence ay isang "addiction" o isang masakit na atraksyon. Ang pag-asa sa isip ay sanhi ng kakayahan ng mga gamot na pataasin ang paglabas ng dopamine sa striatum, hypothalamus, limbic system, at cerebral cortex. Habang lumalaki ang pagkagumon, binabago ng gamot ang metabolismo ng mga selula ng utak at nagiging mahalagang regulator ng paggana ng maraming neuron. Ang biglaang pag-alis ng tonic ay nagiging sanhi ng "withdrawal" syndrome (2-withdrawal syndrome, "deprivation"). Ang sindrom na ito ay ipinakita sa pamamagitan ng isang bilang ng mga pisikal na karamdaman at "pisikal na pag-asa" ay nangyayari. Ang mga pisikal na karamdaman ay maaaring maging napakaseryoso: mga sakit sa cardiovascular, pagkabalisa, hindi pagkakatulog, mga seizure o depresyon, depresyon, mga pagtatangkang magpakamatay. Upang matakpan ang mga sintomas ng withdrawal, dapat iturok ng isang tao ang gamot at handang gawin ang "kahit ano" para makuha ito. Mga sangkap na nagdudulot ng pag-asa sa droga: alkohol at mga katulad na sangkap, barbiturates, paghahanda ng opium, cocaine, phenamine, mga sangkap tulad ng cannabis (hashish, marijuana), hallucinogens (ZSD, mescaline), ethereal solvents (toluene, acetone, CCL 4).

Mga salik na nakakaimpluwensya sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng mga gamot. Ang istraktura ng kemikal at mga katangian ng physicochemical ng mga panggamot na sangkap. Ang kahulugan ng stereoisomerism, lipophilicity, polarity, antas ng dissociation.

Ang isang gamot ay iminungkahi na nagpapataas ng aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao. Maaari itong magamit sa paggamot at pag-iwas sa iba't ibang pagkalasing sa mga sangkap, ang biotransformation na nakasalalay sa aktibidad ng mga enzyme ng sistema ng oksihenasyon. Ang Xymedone (N-α-oxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine), na dating kilala bilang isang gamot na may malawak na spectrum ng biological na pagkilos at mababang toxicity, ay iminungkahi bilang naturang gamot. Pinatataas ng Xymedon ang aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao, at ang nakaka-induce na epekto nito ay maihahambing sa induction ng phenobarbital. 2 mesa

Ang imbensyon ay nauugnay sa gamot, lalo na sa mga gamot na nagpapataas ng aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao, at maaaring magamit sa paggamot at pag-iwas sa iba't ibang mga sakit at pagkalasing sa mga sangkap, ang biotransformation na nakasalalay sa aktibidad ng mga enzyme ng ang sistema ng oksihenasyon.

Tulad ng nalalaman, ang rate ng pag-aalis mula sa katawan ng mga nakapagpapagaling na sangkap na sumasailalim sa biotransformation ay nakasalalay sa aktibidad ng mga sistema ng enzyme na responsable para sa ganitong uri ng metabolismo. Ang isa sa mga pangunahing sistema ng enzyme na naisalokal sa atay ay ang sistema ng microsomal oxidases. Ang antipyrine ay kadalasang ginagamit bilang isang pansubok na gamot upang matukoy ang rate ng oksihenasyon.

Sa kasalukuyan, ang isang malaking bilang ng mga inducers ng proseso ng oksihenasyon ay kilala [Khalilov E.M. Mga modernong ideya tungkol sa metabolismo ng mga gamot sa katawan, Maikling kurso sa molecular pharmacology, ed. Sergeeva P.V., Moscow Medical Institute. N.I. Pirogova, Moscow, 1975, 340 pp.; Bolshev V.N., Inducers and inhibitors of drug metabolism enzymes, Pharmacology and Toxicology, 1980, No. 3], pagtaas ng aktibidad ng biotransformation ng gamot sa pamamagitan ng pag-udyok sa synthesis ng microsomal oxidases.

Kabilang sa mga ito ang mga sangkap na nagpapataas ng aktibidad ng biotransformation ng gamot sa pamamagitan ng pag-uudyok sa synthesis ng microsomal oxidases:

a) phenobarbital group, rifampicin, diphenhydramine, diazepam, diphenin, nitroglycerin (autoinducer);

b) polycyclic (carcinogenic) hydrocarbons;

c) mga steroid hormone;

at mga sangkap na nagbabawas sa aktibidad ng biotransformation ng gamot sa endoplasmic reticulum ng atay:

a) mga inhibitor ng monoamine oxidase;

b) etazol, cobalt chloride, H2 histamine blockers, chloramphenicol, -adrenergic blockers, erythromycin, amidarone, lidocaine.

Alam na ang mga inducers na ginamit (halimbawa, phenobarbital) ay maaaring magkaroon ng negatibong epekto sa katawan ng tao, na nagiging sanhi ng pag-aantok, pagkagumon, atbp. [Mashkovsky M.D. Mga gamot. T.2. - M.: New Wave, 2000. - 648 p.]

Ang layunin ng inaangkin na imbensyon ay isang bagong gamot para sa pagtaas ng aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao, pagpapalawak ng arsenal ng mga kilalang inducer na gamot.

Ang teknikal na resulta ay binubuo sa pagtaas ng aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao kapag kumukuha ng gamot na Xymedon.

Ang Xymedone ay N-(-oxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine ng formula:

at isa sa pinakasimpleng non-glycoside analogues ng pyrimidine nucleosides. Ang gamot ay may malawak na spectrum ng biological action, ang toxicity ng xymedon ay napakababa LD 50 - mula 6500 hanggang 20000 mg/kg para sa iba't ibang mga hayop na may iba't ibang paraan ng pangangasiwa [Izmailov S.G. at iba pa. Xymedon sa klinikal na kasanayan. Nizhny Novgorod: Publishing House NGMA 2001]. Sa pamamagitan ng Kautusan ng Ministri ng Kalusugan Blg. 287 ng Disyembre 7, 1993, ang xymedon ay inaprubahan para sa paggamit sa medisina at isinama sa rehistro ng mga gamot.

Ang teknikal na resulta ng iminungkahing solusyon ay nakakamit sa pamamagitan ng paggamit ng gamot na xymedon sa isang pang-araw-araw na dosis ng 1.5 gramo sa isang 7-araw na kurso upang mahikayat ang mga proseso ng oksihenasyon, na ginagawa itong nangangako bilang isang gamot na maaaring magpapataas ng aktibidad ng microsomal oxidases sa tao. atay. Walang natukoy na mga side effect kapag gumagamit ng Xymedon.

Ang rate ng oksihenasyon ay nasuri sa pamamagitan ng isang pamamaraan na dati nang binuo ng mga may-akda - gamit ang isang binagong antipyrine test, kung saan ang konsentrasyon ng antipyrine sa laway ay tinutukoy. Ang isang oxidation test na gamot - antipyrine - ay inireseta sa mga pasyente nang isang beses sa isang dosis na 0.6 g [Evgeniev M.I., Garmonov S.Yu., Shitova N.S., Pogoreltsev V.I. Pagsusuri ng biopharmaceutical ng aktibidad ng enzymatic ng mga metabolic system ng katawan // Bulletin ng Kazan State Technological University. - 2004. - Hindi. 1-2. - P.74-81; Garmonov S.Yu., Kiseleva T.A., Salikhov I.G., Evgeniev M.I., Shitova N.S., Polekhina V.I., Pogoreltsev V.I. Pagtatasa ng acetylation at oxidation phenotypes sa mga pasyente na may type 2 diabetes mellitus // Nizhny Novgorod Medical Journal. - 2005. - No. 3. - P.29-35.]

Ang induction ng microsomal oxidases sa atay ng tao sa pamamagitan ng xymedon ay ipinahayag bilang isang porsyento na nauugnay sa pinagsama-samang halaga ng antipyrine na excreted sa laway sa loob ng 12 oras pagkatapos ng pangangasiwa ng test na gamot bago at pagkatapos ng isang kurso ng pagkuha ng inducer xymedon sa araw-araw na dosis ng 1.5 g para sa 7 araw.

Ang mga pag-aaral ay isinagawa sa isang grupo ng 8 malulusog na boluntaryo.

Paraan para sa pagtukoy ng aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao.

Ang antipyrine ay ibinibigay sa isang boluntaryo nang pasalita sa isang dosis na 0.6 g sa umaga sa isang walang laman na tiyan. Kinokolekta ang laway tuwing 3 oras sa loob ng 12 oras pagkatapos uminom ng pansubok na gamot. Sa oras-oras na mga sample ng laway, ang nilalaman ng antipyrine ay tinutukoy ng spectrophotometric na pamamaraan. Batay sa data na nakuha, kinetic curve ay binuo, ang pinagsama-samang halaga ng antipyrine excreted sa laway sa loob ng 12 oras ay kinakalkula, at ang halaga ng antipyrine na nilalaman sa laway ay tinutukoy gamit ang isang calibration graph.

Ang Xymedon ay kinukuha sa pang-araw-araw na dosis na 1.5 g (3 beses sa isang araw, 0.5 g) sa loob ng 7 araw bago muling tukuyin ang dami ng antipyrine sa laway. Pagkatapos ng 7 araw, ang excreted na halaga ng antipyrine ay muling tinutukoy gamit ang pamamaraang inilarawan sa itaas (antipyrine test).

C total 1 - pinagsama-samang halaga ng antipyrine (mcg) na ilalabas sa laway sa loob ng 12 oras bago kunin ang inducer;

C total 2 - ang pinagsama-samang halaga ng antipyrine (mcg) na nailabas sa laway sa loob ng 12 oras pagkatapos kumuha ng inducer.

Ang pagkilos ng pamamaraan ay inilalarawan ng mga sumusunod na halimbawa ng partikular na pagpapatupad.

Ang pasyente ni Kayumova ay isang malusog na boluntaryo.

Ang antipyrine ay ibinibigay sa pasyente isang beses nang pasalita sa isang dosis na 0.6 g. Ang laway ay kinokolekta tuwing tatlong oras sa loob ng 12 oras pagkatapos kumuha ng pansubok na gamot. Sa sediment solid particle, ang laway ay isine-centrifuge sa loob ng 10 minuto. Magdagdag ng 2 ml ng supernatant liquid, 2 ml ng distilled water, 2 ml ng zinc reagent, 2 ml ng 0.75 N potassium hydroxide (dropwise) sa mga test tube. Iling ang solusyon sa loob ng 30 segundo. Susunod, ang centrifugation ay isinasagawa sa loob ng 15 minuto. Ang 3 ml ng purong supernatant ng bawat sample ay inilipat sa mga test tube at inilagay sa thermostat sa loob ng 5 minuto sa temperatura na 25°C. Pagkatapos, nang hindi inaalis ang sample mula sa thermostat, magdagdag ng 0.05 ml ng 4 N sulfuric acid at 0.1 ml ng 0.2% sodium nitrite solution. Ang pagpapapisa ng itlog ay nagpapatuloy sa loob ng 20 minuto. Susunod, ang optical density ay sinusukat gamit ang isang spectrophotometer sa isang wavelength na 350 nm. Ang dami ng antipyrine na nailabas ay tinutukoy gamit ang isang calibration chart. Ang reference na solusyon ay isang solusyon na inihanda gamit ang laway na kinuha mula sa pasyente bago kumuha ng pansubok na gamot, ayon sa sample na inilarawan sa itaas.

Sa susunod na araw, ang pasyente ay inireseta ng gamot na Xymedon sa isang dosis ng 0.5 g 3 beses sa isang araw. Ang kurso ay tumatagal ng 7 araw. Pagkatapos ng 7 araw, ang excreted na halaga ng antipyrine ay muling tinutukoy gamit ang pamamaraang inilarawan sa itaas.

Ang induction (%) ay kinakalkula gamit ang formula 1:

C total 1 - ang pinagsama-samang halaga ng antipyrine (mcg) na pinalabas sa laway sa loob ng 12 oras bago kumuha ng xymedon;

C total 2 - ang pinagsama-samang halaga ng antipyrine (mcg) na nailabas sa laway sa loob ng 12 oras pagkatapos kumuha ng xymedon.

Ang mga resulta ay ipinapakita sa Talahanayan 1.

Ang mga pagpapasiya ng aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng mga pasyente 2-8 ay isinagawa katulad ng halimbawa 1. Ang mga resulta ay ipinapakita sa talahanayan 1.

Ang pasyenteng si Ibragimov ay isang malusog na boluntaryo.

Ang pasyente ni Smerdov ay isang malusog na boluntaryo.

Ang pasyente ni Motygullina ay isang malusog na boluntaryo.

Ang pasyenteng si Yarullina ay isang malusog na boluntaryo.

Pasyente Yakovlev - malusog na boluntaryo

Ang pasyente na si Sultanbekov ay isang malusog na boluntaryo.

Ang pasyente ni Kalaybashev ay isang malusog na boluntaryo.

Upang ihambing ang pagtaas sa aktibidad ng mga oxidative enzymes kapag kumukuha ng xymedon, ang epekto ng isang kilalang inducer ng proseso ng oksihenasyon ng phenobarbital sa mga pharmacokinetics ng antipyrine ay nasubok. Ang Phenobarbital ay ibinibigay nang pasalita sa isang dosis na 0.03 g 3 beses sa isang araw sa loob ng tatlong araw, na tumutugma sa karaniwang dosis ng pharmacological na ginagamit sa gamot para sa isang antispasmodic at sedative effect [Mashkovsky M.D. Mga gamot. T.2. - M.: New Wave, 2000. - 648 p.]. Ang phenobarbital induction ay tinutukoy ng ratio ng pinagsama-samang halaga ng antipyrine na nilalaman sa laway bago at pagkatapos ng pagkuha ng phenobarbital sa isang pang-araw-araw na dosis na 0.09 g. Ang mga pag-aaral ay isinasagawa sa isang pangkat ng 5 malusog na boluntaryo (Zakirova, Valitova, Shitova, Ermolaeva, Galiutdinov - mga halimbawa 9-13). Ang induction (%) ay kinakalkula gamit ang formula 1:

C kabuuang 1 - pinagsama-samang halaga ng antipyrine (mcg) na pinalabas sa laway sa loob ng 12 oras bago kumuha ng phenobarbital;

C total 2 - ang pinagsama-samang halaga ng antipyrine (mcg) na nailabas sa laway sa loob ng 12 oras pagkatapos kumuha ng phenobarbital.

Ang mga resulta ay ipinapakita sa Talahanayan 2.

Ang pasyente ni Zakirov ay isang malusog na boluntaryo.

Halimbawa 10.

Ang pasyente ni Valitov ay isang malusog na boluntaryo.

Halimbawa 11.

Ang pasyente ni Shitov ay isang malusog na boluntaryo.

Halimbawa 12.

Ang pasyente ni Ermolaev ay isang malusog na boluntaryo.

Halimbawa 13.

Ang pasyenteng Galiutdinov ay isang malusog na boluntaryo.

Ang mga resulta na nakuha ay nagpapakita na ang paggamit ng xymedon ay ginagawang posible upang mapataas ang aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao, at ang inducing effect na dulot ng xymedon ay maihahambing sa induction ng phenobarbital.

Ang paggamit ng xymedon bilang isang inducer ng microsomal liver oxidases ay epektibo sa pag-iwas at paggamot ng talamak at talamak na pagkalasing sa mga gamot, ang biotransformation na kung saan ay nakasalalay sa aktibidad ng mga enzyme ng sistema ng oksihenasyon.

Ang regulasyon ng aktibidad ng oxidative enzymes gamit ang inducer xymedon ay ligtas mula sa punto ng view ng labis na dosis ng inducer mismo dahil sa mababang toxicity nito.

Talahanayan 1
Induction ng microsomal oxidases sa atay ng tao sa ilalim ng impluwensya ng xymedon
Halimbawa Blg.	Sample no.	A (optical density)		Ctot.1 (cumulative amount ng excreted antipyrine total), mcg	A (optical density)	C (dami ng excreted antipyrine), mcg	Ctot.2 (cumulative amount ng excreted antipyrine total), mcg	Induction, %
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

talahanayan 2 Induction ng microsomal oxidases ng atay ng tao sa pamamagitan ng phenobarbital
Mga halimbawa	Ctot1 (cumulative amount of excreted antipyrine bago kunin ang inducer), mcg	Ctot2 (pinagsama-samang halaga ng excreted antipyrine pagkatapos kunin ang inducer), mcg	Induction, %
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

CLAIM

Ang paggamit ng xymedon upang mapataas ang aktibidad ng microsomal oxidases sa atay ng tao.