Mga eksperimentong modelo ng atherosclerosis. Paraan para sa pagmomodelo ng atherosclerosis

1

Sa mga eksperimento sa mga kuneho (n=16), ang isang modelo ng hyperlipidemia ay binuo na sapilitan ng intravenous administration ng isang 10% Lipofundin emulsion sa isang dosis na 0.5 ml/kg sa loob ng 30 araw. Ang pang-eksperimentong modelo ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas sa antas ng triglycerides at VLDL ng 1.4 beses, LDL ng 1.2 beses, at pagbaba sa nilalaman ng HDL ng 1.4 beses sa dugo ng mga eksperimentong hayop. Kasabay ng mga pagbabago sa lipid spectrum ng dugo sa mga eksperimentong kuneho, isang pagtaas sa antas ng lactate at C-reactive na protina ay napansin ng 2.1 beses at 13.4 beses, ayon sa pagkakabanggit.

hyperlipidemia

pang-eksperimentong modelo

1. Kalinkin M.N., Volkov V.S., Zavarin V.V. Atherosclerosis: pathophysiology, paggamot, pangunahing pag-iwas. – Tver: RIC TGMA, 2009. – 215 p.: ill.

2. Kosarev V.V., Babanov S.A. Mga side effect ng drug therapy: pagtatasa at hula // Emergency Medicine. – 2010. – No. 6 [Electronic na mapagkukunan]. URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (petsa ng access: 07/08/2011).

3. Kukharchuk V.V. Paggamot ng dyslipidemia bilang isang mahalagang kadahilanan sa pag-iwas sa atherosclerosis at mga komplikasyon nito // Systemic hypertension. – 2007. – Hindi. 2. – P. 35–43.

4. Nechaeva G.I., Tereshchenko Yu.V. Pag-iwas sa mga lipid disorder // Dumadalo sa manggagamot. – 2010. – No. 2 [Electronic na mapagkukunan]. URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (petsa ng access: 07/08/2011).

Panimula

Cardiovascular pathology (coronary heart disease, cerebrovascular disorders, occlusive disease of peripheral arteries) ay nagdala ng Russia sa mga unang posisyon sa mga industriyalisadong bansa sa mundo sa mga tuntunin ng saklaw ng morbidity, mortality at kapansanan ng nagtatrabaho populasyon. Sa Russia, higit sa 1 milyong tao ang namamatay taun-taon mula sa mga sakit sa cardiovascular, kalahati sa kanila ay mula sa ischemic heart disease at isa pang 40% mula sa pinsala sa mga cerebral vessel. Ayon sa mga rekomendasyon ng GFOC noong 2009, ang pangunahin at pangalawang pag-iwas sa mga sakit sa cardiovascular ay batay sa mga hakbang na naglalayong iwasto ang mga pangunahing kadahilanan ng panganib: mababang pisikal na aktibidad, paninigarilyo, mataas na presyon ng dugo, labis na katabaan at mga sakit sa lipid.

Ang mga karamdaman sa metabolismo ng lipid ay isa sa pinakamahalagang kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng atherosclerosis. Maraming klinikal at epidemiological na siyentipikong pag-aaral ang nakakumbinsi na hindi lamang hypercholesterolemia, ngunit anumang hyperlipidemia ay maaaring mag-ambag sa paglitaw at karagdagang pag-unlad ng atherosclerosis. Sa kasalukuyan, mayroong ilang uri ng hyperlipidemia. Halimbawa, alinsunod sa pangkalahatang tinatanggap na systematization, ang hyperlipidemia ay nahahati sa 6 na uri, kabilang ang pagkakakilanlan ng mga subtype na IIa at IIb. Ang iba't ibang uri ng hyperlipidemia ay may iba't ibang potensyal na atherogenic; ang pinakamalaking atherogenic na epekto ay ibinibigay ng hyperlipidemia, na nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas sa antas ng kabuuang at libreng kolesterol.

Dahil sa ang katunayan na ang mga modernong pamamaraan ng paggamot sa droga ay dapat na binuo na isinasaalang-alang ang likas na katangian ng dyslipidemia, kinakailangan na lumikha ng mga bagong modelo na pinaka ganap na tumutugma sa iba't ibang uri ng mga sakit sa lipid ng dugo.

Kapag tinatasa ang pagiging epektibo ng mga bagong ahente na nagpapababa ng lipid, ginagamit ang iba't ibang mga eksperimentong modelo ng hyperlipidemia. Kabilang sa mga ito maaari nating makilala ang kolesterol, genetic, peroxide na mga modelo ng atherosclerosis; modelo A.N. Klimova et al. (1966, 1969), batay sa paggawa ng mga atherosclerotic plaque sa aorta ng mga kuneho sa pamamagitan ng parenteral na pangangasiwa ng homologous serum mula sa mga hayop na may eksperimentong hypercholesterolemia, atbp. Ang mga modelong ito, kasama ang ilang mga pakinabang, ay mayroon ding mga makabuluhang disadvantages na nauugnay sa lakas ng paggawa at tagal ng pagpaparami ng modelo (ang modelo ng kolesterol ay muling ginawa sa loob ng 3-4 na buwan). Ang kawalan ng mga eksperimentong modelo na gumagamit ng maliliit na hayop sa laboratoryo (mga daga, guinea pig) ay ang imposibilidad ng pagkolekta ng sapat na dami ng dugo upang magsagawa ng malawak na biochemical na pag-aaral sa loob ng mahabang panahon nang walang pinsala sa mga eksperimentong hayop. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang mga kuneho ay mas maaasahan para sa pag-aaral ng kurso ng pang-eksperimentong atherosclerosis. Ang lipid at lipoprotein spectra ng dugo ng mga eksperimentong hayop ng iba't ibang mga species ay naiiba, samakatuwid, para sa isang mas layunin na pagtatasa ng hypolipidemic na epekto ng mga bagong sangkap, ang mga eksperimento ay inirerekomenda na isagawa gamit ang mga hayop ng 2-3 species.

Ang layunin ng pag-aaral na ito ay bumuo ng isang modelo ng atherogenic hyperlipidemia sa mga kuneho.

Mga materyales at pamamaraan

Ang mga eksperimento ay isinagawa sa 16 outbred rabbits ng parehong kasarian, na tumitimbang ng 3.8±0.1 kg. Ang hyperlipidemia ay sapilitan ng intravenous administration ng isang 10% emulsion ng Lipofundin (komposisyon: soybean oil - 50 g, medium chain triglycerides - 50 g, egg yolk phosphatides - 12 g, glycerol - 25 g, tubig para sa iniksyon - 1000 ml) sa isang dosis ng 0.5 ml / kg araw-araw sa loob ng 30 araw.

Ang pag-unlad ng hyperlipidemia ay sinusubaybayan ng nilalaman ng lipoproteins sa plasma ng dugo ng mga eksperimentong hayop. Ang mga pag-aaral ng biochemical ay ginanap lingguhan sa buong eksperimento; kinuha ang dugo mula sa marginal vein ng tainga sa dami ng 3-4 ml.

Ang lipid spectrum ng blood serum (kabuuang kolesterol, triglycerides, HDL) ay pinag-aralan gamit ang mga reagents na ginawa ng Biocon® (Germany). Ang konsentrasyon ng LDL, VLDL at koepisyent ng atherogenicity ay tinutukoy ng paraan ng pagkalkula.

kolesterol

VLDL kolesterol

Ang koepisyent ng atherogenicity ay kinakalkula gamit ang formula:

Ang antas ng lactate ay tinutukoy ng enzymatic na pamamaraan gamit ang mga reagents na ginawa ng Biocon® (Germany).

Ang mga biochemical na pag-aaral (pagsusuri ng lipid spectrum at mga antas ng lactate) ay isinagawa sa isang awtomatikong biochemical analyzer na Flexor E (Vital Scientific, Netherlands).

Ang konsentrasyon ng C-reactive na protina ay tinutukoy ng enzyme immunoassay gamit ang mga test system na ginawa ng Hema LLC (Russia) na may analytical sensitivity na 0.05 mg/l. Ang mga resulta ng enzyme immunoassay ay isinasaalang-alang gamit ang isang Zenyth 1100 microplate multidetector (Anthos, Austria).

Upang magmodelo ng hyperlipidemia sa mga kuneho, ang Lipofundin ay pinili batay sa magagamit na impormasyon na ang mga fat emulsion para sa parenteral na nutrisyon ay maaaring magdulot ng pagtaas sa mga antas ng lipid ng dugo.

Ang mga resulta ng pananaliksik ay naproseso ayon sa istatistika gamit ang standard MS Excel 2007 software package. Ang sample size para sa comparative study sa 5% significance level ay kinakalkula gamit ang COMPARE 2 Bersyon 2.57 WinPEPI 11.0.

resulta at diskusyon

Bilang resulta ng pag-aaral, natagpuan na sa intravenous administration ng isang 10% emulsion ng Lipofundin (0.5 ml/kg) sa loob ng 30 araw, ang mga eksperimentong kuneho ay nakabuo ng matinding dyslipoproteinemia, na nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas ng antas ng triglycerides, LDL. at VLDL at pagbaba sa nilalaman ng HDL. Walang makabuluhang pagbabago sa nilalaman ng kabuuang kolesterol sa dugo ng mga kuneho na tumatanggap ng lipofundin ay natagpuan sa buong panahon ng pagmamasid (Talahanayan 1).

Talahanayan 1 - Mga pagbabago sa nilalaman ng kabuuang kolesterol, triglycerides at lipoprotein sa plasma ng dugo ng mga kuneho na may intravenous administration ng Lipofundin (0.5 ml/kg)

	Mga tagapagpahiwatig na pinag-aralan
	Kabuuang kolesterol
	Triglycerides

Nabanggit na ang antas ng triglycerides sa dugo ng mga kuneho sa pagpapakilala ng Lipofundin ay unti-unting tumaas at pagkatapos ng 4 na linggo ng pagmamasid ay isang average ng 1.4 beses (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

Dapat pansinin na ang malubhang dislipoproteinemia na nabuo sa ilalim ng impluwensya ng Lipofundin ay atherogenic sa kalikasan, na pinatunayan ng isang pagtaas sa koepisyent ng atherogenicity sa mga eksperimentong hayop na may eksperimentong hyperlipidemia sa isang average ng 1.8 beses (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

Talahanayan 2 - Mga pagbabago sa halaga ng atherogenic coefficient, lactate at C-reactive na nilalaman ng protina sa plasma ng dugo ng mga kuneho na may intravenous administration ng Lipofundin (0.5 ml/kg)

	Mapagsasaliksik index
	Lactate, U/l
	C-reactive na protina, mg/l

* - Ang mga pagkakaiba sa kontrol (bago magsimula ang pangangasiwa ng Lipofundin) ay makabuluhan.

Kasabay ng mga pagbabago sa lipid spectrum ng dugo sa mga eksperimentong kuneho na tumatanggap ng Lipofundin, isang pagtaas sa antas ng lactate at C-reactive na protina, ayon sa pagkakabanggit, ay napansin ng 2.1 beses (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

Kaya, nakabuo kami ng isang eksperimentong modelo ng atherogenic hyperlipidemia sa mga kuneho. Ang modelong ito ng hyperlipidemia ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas ng mga antas ng triglycerides, LDL at VLDL. Ito ay kilala na ang hyperlipidemias na kabilang sa mga subtypes IIa, IIb at III ay may pinakamalaking atherogenic effect. Alinsunod sa phenotypic systematization ng hyperlipidemia (D. Fredrekson, 1967), ang binuo na modelo ay tumutugma sa uri ng IIb.

Ang modelong ito ng hyperlipidemia sa mga kuneho ay isa sa mga pinaka-atherogenic na modelo, na nagpapatunay din sa pagtaas ng atherogenic coefficient.

Ang binuo na modelo ay maginhawa para sa paghahanap ng mga epektibong antiatherogenic na ahente, dahil ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagiging simple, pagiging maaasahan at bilis ng pagpapatupad. Ang matinding hyperlipidemia ay bubuo sa loob ng 1 buwan pagkatapos ng pagsisimula ng pangangasiwa ng Lipofundin, habang ang iba pang mga eksperimentong modelo ng hyperlipidemia sa mga kuneho na nauugnay sa paggamit ng isang load ng kolesterol ay nangangailangan ng 3-4 na buwan para sa pagmomodelo.

mga konklusyon

1. Sa intravenous administration ng Lipofundin (0.5 ml/kg) sa loob ng 30 araw, ang mga eksperimentong kuneho ay nakabuo ng mga binibigkas na pagbabago sa lipid spectrum ng dugo, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang pagtaas sa antas ng triglycerides at VLDL ng 1.4 beses (p.<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
2. Ang binuo na modelo ng hyperlipidemia sa mga kuneho ay lubos na atherogenic; ayon sa phenotypic systematization ng hyperlipidemia, tumutugma ito sa uri ng IIb.

Mga Reviewer:

• Mitrokhin N.M., Doktor ng Biological Sciences, Propesor, Deputy. Direktor ng OJSC "All-Russian Scientific Center para sa Kaligtasan ng Biologically Active Substances", rehiyon ng Moscow, Staraya Kupavna.
• Slyusar N.N., Doktor ng Medical Sciences, Propesor, Direktor ng IP "Laboratory of Professor N.N. Slyusar", Tver.

Natanggap ang trabaho noong 08/22/2011

Bibliograpikong link

Demidova M.A., Volkova O.V., Egorova E.N., Savchuk I.A. MODELING NG ATHEROGENIC HYPERLIPIDEMIA SA RABBIT // Mga modernong problema ng agham at edukasyon. – 2011. – Hindi. 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (petsa ng access: 02/01/2020). Dinadala namin sa iyong pansin ang mga magazine na inilathala ng publishing house na "Academy of Natural Sciences"

Paksa: Pang-eksperimentong atherosclerosis

1. Panimula: Pang-eksperimentong atherosclerosis

2. Vascular lesions na nabubuo dahil sa nutritional disorders

3. Mga pagbabago sa aorta na may hypervitaminosis D

4. Necrosis at aneurysm ng aorta sa mga daga

5. Necrotizing arteritis

6. Mga pagbabago sa vascular dahil sa hindi sapat na protina sa pagkain

7. Dystrophic-sclerotic na pagbabago sa mga daluyan ng dugo na nakuha sa tulong ng ilang mga kemikal

8. Aortitis na nakuha sa pamamagitan ng mekanikal na thermal at nakakahawang pinsala sa vascular wall

Panitikan

PANIMULA: EXPERIMENTAL ATHEROSCLEROSIS

Ang pang-eksperimentong pagpaparami ng mga pagbabago sa vascular na katulad ng atherosclerosis ng tao ay nakakamit sa pamamagitan ng pagpapakain sa mga hayop ng pagkaing mayaman sa kolesterol o purong kolesterol na natunaw sa langis ng gulay. Sa pagbuo ng isang eksperimentong modelo ng atherosclerosis, ang mga pag-aaral ng mga may-akda ng Russia ay pinakamahalaga.

Noong 1908 A.I. Si Ignatovsky ang unang nagtaguyod na kapag ang mga kuneho ay pinapakain ng pagkain ng hayop, ang mga pagbabago ay bubuo sa aorta na lubhang nakapagpapaalaala sa atherosclerosis ng tao. Sa parehong taon A.I. Ignatovsky kasama si L.T. Gumawa si Mooro ng isang klasikong modelo ng atherosclerosis, na nagpapakita na kapag ang mga kuneho ay pinakain ng pula ng itlog sa loob ng 1y2-61/2 na buwan, ang atheromatosis ng aorta ay bubuo, na, simula sa intima, ay gumagalaw sa tunica media. Ang mga datos na ito ay kinumpirma ni L.M. Starokadomsky (1909) at N.V. Stukkeem (1910). N.V. Veselkin, S.S. Nalaman ni Khalatov at N.P. Anichkov na ang pangunahing aktibong bahagi ng yolks ay kolesterol (A.I. Moiseev, 1925). Pagkatapos nito, ang purong OH cholesterol ay nagsimulang gamitin kasama ng mga yolks upang makakuha ng atherosclerosis. I. Anichkov at S.S Khalatov, 1913).

Upang makakuha ng mga pagbabago sa atherosclerotic sa aorta at malalaking sisidlan, ang mga adult na kuneho ay pinapakain araw-araw sa loob ng 3-4 na buwan na may kolesterol na natunaw sa langis ng mirasol. Ang kolesterol ay natunaw sa pinainit na langis ng mirasol upang ang isang 5-10% na solusyon ay nakuha, na ipinakilala sa tiyan na pinainit sa 35-40 °; Araw-araw ang hayop ay tumatanggap ng 0.2-0.3 g ng kolesterol bawat 1 kg ng timbang. Kung ang eksaktong dosis ng kolesterol ay hindi kinakailangan, ito ay ibinibigay na may halong gulay. Sa loob ng 1.5-2 na linggo, ang mga hayop ay nagkakaroon ng hypercholesterolemia, unti-unting umabot sa napakataas na bilang (hanggang sa 2000 mg% kumpara sa pamantayan na 150 mg%). Sa aorta, ayon kay N. N. Anichkov (1947), ang mga sumusunod na pagbabago ay nagbubukas. Sa panloob na ibabaw ng sisidlan, 3-4 na linggo pagkatapos ng simula ng eksperimento, lumilitaw ang mga hugis-itlog na mga spot at guhitan, medyo nakataas. Unti-unti (sa pamamagitan ng 60-70 araw) sa halip malalaking mga plaka ay nabuo, na nakausli sa lumen ng sisidlan. Lumilitaw ang mga ito lalo na sa unang bahagi ng aorta sa itaas ng mga balbula at sa arko sa mga bibig ng malalaking cervical arteries; ang mga pagbabagong ito ay kasunod na kumalat sa kahabaan ng aorta sa direksyon ng caudal (Larawan 14). Bilang at laki ng mga plake

pagtaas, nagsasama sila sa isa't isa upang bumuo ng tuluy-tuloy na nagkakalat na pampalapot ng aortic wall. Ang parehong mga plake ay nabuo sa mga balbula ng kaliwang puso, sa coronary, carotid at pulmonary arteries. Ang pagtitiwalag ng mga lipoid ay sinusunod sa mga dingding ng gitnang mga arterya ng pali at sa mga maliliit na arterya ng atay.

T.A. Sinitsyna (1953) upang makakuha ng atherosclerosis ng mga pangunahing sanga ng coronary arteries ng puso, pinakain ang mga kuneho sa loob ng mahabang panahon na may mga pula ng itlog (0.2 - 0.4 g ng kolesterol) na natunaw sa gatas, at sa parehong oras ay iniksyon sila ng 0.3 g ng thiouracil. Ang bawat kuneho ay nakatanggap ng 170-200 yolks sa panahon ng eksperimento. Ang mikroskopikong pagsusuri sa isang maagang yugto ay nagpapakita ng nagkakalat na akumulasyon ng mga lipoid sa interstitial substance ng aortic wall, lalo na sa pagitan ng panloob na nababanat na lamina at ng endothelium. Kasunod nito, lumilitaw ang mga malalaking selula (polyblast at macrophage), na nag-iipon ng mga sangkap ng lipid sa anyo ng mga birefringent na patak ng mga seter ng kolesterol. Kasabay nito, sa mga lugar kung saan idineposito ang mga lipoid, ang mga nababanat na hibla ay nabuo sa maraming dami, nahati mula sa panloob na nababanat na lamina at matatagpuan sa pagitan ng mga selula na naglalaman ng mga lipoid. Sa lalong madaling panahon, unang collagen at pagkatapos ay collagen fibers ay lilitaw sa mga lugar na ito (N.N. Anichkov, 1947).

Sa mga pag-aaral na isinagawa sa ilalim ng pamumuno ni N. N. Anichkov, ang proseso ng reverse development ng mga pagbabagong inilarawan sa itaas ay pinag-aralan din. Kung, pagkatapos ng 3-4 na buwan ng pagpapakain ng mga hayop na may kolesterol, ang pangangasiwa nito ay itinigil, kung gayon ang isang unti-unting resorption ng mga lipoid mula sa mga plake ay nangyayari, na sa mga kuneho ay nagpapatuloy sa loob ng higit sa dalawang taon. Sa mga site ng malalaking akumulasyon ng lipid, ang mga fibrous na plake ay nabuo, na may mga labi ng lipid at mga kristal ng kolesterol sa gitna. Ipinapahiwatig ng Pollack (1947) at Fistbrook (1950) na habang tumataas ang bigat ng mga hayop, tumataas ang kalubhaan ng pang-eksperimentong atherosclerosis.

Sa loob ng mahabang panahon, ang mga kuneho ay nanatiling tanging uri ng hayop na ginamit upang makagawa ng pang-eksperimentong atherosclerosis. Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na, halimbawa, sa mga aso, kapag pinakain kahit na malaking halaga ng kolesterol, ang antas ng kolesterol sa dugo ay tumataas nang bahagya at ang atherosclerosis ay hindi bubuo. Gayunpaman, ipinakita ni Steiner et al.(1949) na kung pagsasamahin mo ang pagpapakain ng mga aso sa kolesterol na may pagbaba sa function ng thyroid, ang makabuluhang hypercholesterolemia ay nangyayari at ang atherosclerosis ay bubuo. Ang mga aso ay binigyan ng thiouracil na may pagkain araw-araw sa loob ng 4 na buwan sa pagtaas ng dami: sa unang dalawang buwan, 0.8 g, sa ikatlong buwan, 1 g, at pagkatapos ay 1.2 g. Kasabay nito, ang mga aso ay tumatanggap araw-araw na may pagkain na 10 g ng kolesterol, na dati nang natunaw sa eter at hinaluan ng pagkain; ang pagkain ay ibinigay sa mga aso pagkatapos sumingaw ang eter. Ipinakita ng mga kontrol na eksperimento na ang pangmatagalang pangangasiwa ng thiouracil o kolesterol lamang sa mga aso ay hindi nagiging sanhi ng alinman sa makabuluhang hypercholesterolemia (4-00 mg% kapag ang pamantayan ay 200 mg%) o atherosclerosis. Kasabay nito, kapag ang mga aso ay binibigyan ng thiouracil at kolesterol sa parehong oras, ang malubhang hypercholesterolemia (hanggang sa 1200 mg%) at atherosclerosis ay bubuo.

Ang topograpiya ng atherosclerosis sa mga aso, sa isang mas malawak na lawak kaysa sa mga kuneho, ay kahawig ng atherosclerosis ng tao: ang pinaka-binibigkas na mga pagbabago ay nasa aorta ng tiyan, ang makabuluhang atherosclerosis ay sinusunod sa malalaking sanga ng coronary arteries ng puso na may isang makabuluhang pagpapaliit ng ang lumen ng sisidlan (Larawan 15), maraming mga plake ang kapansin-pansin sa mga arterya ng utak . Si Huper (1946) ay nag-inject ng mga aso araw-araw sa jugular vein na may 50 ML ng hydroxylcellulose solution na may iba't ibang lagkit (5-6 beses ang lagkit ng plasma) at naobserbahan ang pag-unlad ng atheromatosis at dystrophic na pagbabago sa tunica media sa aorta. Kapag sinusuri ang kalubhaan ng pang-eksperimentong atherosclerosis, dapat isaalang-alang ang mga tagubilin ni Lindsay et al.(1952, 1955), na natagpuan na ang makabuluhang arteriosclerosis ay madalas na nangyayari sa mga matatandang aso at pusa. Ang mga deposito ng lipid ay karaniwang hindi gaanong mahalaga, at ang kolesterol ay hindi nakikita sa kanila.

Si Bragdon at Boyle (1952) ay gumawa ng atherosclerosis sa mga daga sa pamamagitan ng intravenous injection ng lipoproteins na nakuha mula sa serum ng mga rabbits na pinapakain ng cholesterol. Ang mga lipoprotein na ito ay nahiwalay, nadalisay at puro sa pamamagitan ng centrifugation sa 30 thousand rpm na may serum na konsentrasyon ng asin na nadagdagan sa 1063. Ang sobrang asin ay pagkatapos ay inalis sa pamamagitan ng dialysis. Sa paulit-ulit na pang-araw-araw na iniksyon sa mga daga, lumilitaw ang mga makabuluhang deposito ng lipoid sa dingding ng aorta at malalaking sisidlan. Ang Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols at Chaikov (1.955) ay nakakuha ng atherosclerosis sa mga ibon sa pamamagitan ng pana-panahong pag-inject sa kanila ng subcutaneously na may 1-2 tablet ng diethylstilbestrol (bawat tablet ay naglalaman ng 12-25 mg ng gamot); ang eksperimento ay tumagal ng 10 buwan.

Ang pagbuo ng atherosclerosis sa topograpiya at morphogenesis ay hindi naiiba sa kolesterol. Ayon sa mga may-akda na ito, ang atherosclerosis sa mga ibon ay maaaring makuha sa karaniwang paraan - sa pamamagitan ng pagpapakain ng kolesterol.

Ang pagpaparami ng atherosclerosis sa mga unggoy ay kadalasang nagtatapos sa kabiguan (Kawamura, binanggit ni Mann et al., 1953). Gayunpaman, nakuha ni Mann et al. (1953) ang binibigkas na atherosclerosis ng aorta, carotid at femoral arteries sa mga unggoy kapag pinapakain sila sa loob ng 18-30 buwan ng pagkaing mayaman sa kolesterol, ngunit naglalaman ng hindi sapat na dami ng methionine o cystine. Ang pang-araw-araw na pagdaragdag ng 1 g ng methionine sa pagkain ay pumipigil sa pagbuo ng atherosclerosis. Noong nakaraan, sina Rinehart at Greenberg (1949) ay nakakuha ng atherosclerosis sa mga unggoy kapag sila ay pinananatili sa loob ng 6 na buwan sa isang diyeta na may mataas na halaga ng kolesterol at hindi sapat na pyridoxine.

Ang pag-unlad ng pang-eksperimentong atherosclerosis ay maaaring mapabilis o, sa kabaligtaran, pinabagal. Ang isang bilang ng mga mananaliksik ay naobserbahan ang isang mas matinding pag-unlad ng atherosclerosis kapag nagpapakain ng mga hayop na may kolesterol kasama ng pang-eksperimentong hypertension. Kaya, N.N. Ipinakita ni Anichkov (1914) na kapag ang lumen ng aorta ng tiyan ay pinaliit ng V"-2/3, ang pagbuo ng atherosclerosis sa mga kuneho na tumatanggap ng 0.4 g ng kolesterol araw-araw ay makabuluhang pinabilis. Ayon sa N.I. Anichkova, ang mas matinding pagbabago sa atherosclerotic ay maaaring makuha sa mga hayop sa pamamagitan ng pagpapakain sa kanila ng kolesterol at araw-araw na intravenous injection ng isang solusyon ng 1: 1000 adrenaline sa isang halaga ng 0.1-0.15 ml sa loob ng 22 araw. Binigyan ni Wilens (1943) ang mga kuneho ng 1 g ng kolesterol araw-araw (6 na araw sa isang linggo) at inilagay ang mga ito sa isang tuwid na posisyon sa loob ng 5 oras (6 na beses din sa isang linggo), na nagresulta sa isang 30-40% na pagtaas sa presyon ng dugo. Ang eksperimento ay tumagal mula 4 hanggang 12 linggo; Sa mga hayop na ito, ang atherosclerosis ay mas malinaw kaysa sa mga kontrol (na pinakain lamang ng kolesterol o inilagay sa isang tuwid na posisyon).

V.S. Naobserbahan ni Smolensky (1952) ang isang mas masinsinang pag-unlad ng atherosclerosis sa mga kuneho na may eksperimentong hypertension (pagpapaliit ng aorta ng tiyan; pagbabalot ng isang bato ng isang kapsula ng goma at pag-alis ng isa pa).

Yester, Davis at Friedman (1955) naobserbahan ang isang pagbilis ng pagbuo ng atherosclerosis sa mga hayop kapag sila ay pinakain ng kolesterol kasama ng paulit-ulit na iniksyon ng epinephrine. Ang mga kuneho ay binibigyan ng intravenous epinephrine araw-araw sa rate na 25 mg bawat 1 kg ng timbang. Ang dosis na ito ay nadagdagan pagkatapos ng 3-4 na araw hanggang 50 mg bawat 1 kg ng timbang. Ang mga iniksyon ay tumagal ng 15 - 20 araw. Sa parehong panahon, ang mga hayop ay nakatanggap ng 0.6-0.7 g ng kolesterol. Ang mga eksperimentong hayop ay nagpakita ng mas makabuluhang deposito ng lipoid sa aorta, kumpara sa mga kuneho na kontrolin na nakatanggap lamang ng kolesterol.

Ipinakita ni Shmidtman (1932) ang kahalagahan ng pagtaas ng functional load sa puso para sa pagbuo ng atherosclerosis ng coronary arteries. Ang mga daga ay nakatanggap ng 0.2 g ng kolesterol na natunaw sa langis ng gulay araw-araw kasama ng pagkain. Kasabay nito, ang mga hayop ay pinilit na tumakbo sa isang gilingang pinepedalan araw-araw. Ang eksperimento ay tumagal ng 8 buwan. Ang mga control na daga ay nakatanggap ng kolesterol, ngunit hindi tumakbo sa drum. Sa mga eksperimentong hayop, ang puso ay humigit-kumulang 2 beses na mas malaki kaysa sa mga kontrol na hayop (pangunahin dahil sa hypertrophy ng kaliwang ventricular wall); Sa kanila, ang atherosclerosis ng coronary arteries ay lalo na binibigkas: sa ilang mga lugar ang lumen ng daluyan ay halos ganap na sarado ng atherosclerotic plaque. Ang antas ng pag-unlad ng atherosclerosis sa aorta sa mga eksperimental at kontrol na hayop ay humigit-kumulang pareho.

K.K. Natuklasan ni Maslova (1956) na kapag nagpapakain ng mga kuneho na may kolesterol (0.2 mg araw-araw sa loob ng 115 araw) kasama ng intravenous administration ng nikotina (0.2 ml, 1% na solusyon araw-araw), ang lipoid deposition sa aortic wall ay nangyayari sa mas malaking lawak, kaysa sa mga kaso kung saan ang mga kuneho ay tumatanggap lamang ng kolesterol. Ipinaliwanag ni K.K. Maslova ang hindi pangkaraniwang bagay na ito sa pamamagitan ng katotohanan na ang mga dystrophic na pagbabago sa mga daluyan ng dugo na dulot ng nikotina ay nag-aambag sa isang mas matinding akumulasyon ng mga lipoid sa kanilang mga dingding. Ang Kelly, Taylor at Huss (1952), Prior at Hartmap (1956) ay nagpapahiwatig na sa mga lugar ng dystrophic na pagbabago sa aortic wall (mechanical damage, panandaliang pagyeyelo), ang mga pagbabago sa atherosclerotic ay lalo na binibigkas. Kasabay nito, ang pag-aalis ng mga lipoid sa mga lugar na ito ay nakakaantala at nakakasira sa kurso ng mga proseso ng pagpapanumbalik sa dingding ng daluyan.

Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpakita ng pagkaantala ng epekto ng ilang mga sangkap sa pagbuo ng pang-eksperimentong atherosclerosis. Kaya, kapag pinapakain ang mga kuneho na may kolesterol at sabay na binibigyan sila ng thyroidin, ang pag-unlad ng atherosclerosis ay nangyayari nang mas mabagal. V.V. Tatarsky at V.D. Nalaman ng Zipperling (1950) na ang thyroidin ay nagtataguyod din ng mas mabilis na reverse development ng mga atheromatous plaque. Ang mga kuneho ay binibigyan ng 0.5 g ng kolesterol (0.5% na solusyon sa langis ng mirasol) sa tiyan araw-araw sa pamamagitan ng isang tubo. Pagkatapos ng 3.5 na buwan ng pagpapakain ng kolesterol, nagsimula silang gumamit ng thyroidin: araw-araw na pangangasiwa ng 0.2 g ng thyroidin sa anyo ng isang may tubig na emulsyon sa tiyan sa pamamagitan ng isang tubo sa loob ng 1.5-3 buwan. Sa mga rabbits na ito, sa kaibahan sa mga control (na hindi na-injected ng thyroidin), nagkaroon ng mas matarik na pagbaba sa hypercholesterolemia at isang mas malinaw na reverse development ng atheromatous plaques (mas kaunting halaga ng lipoids sa aortic wall, na idineposito pangunahin sa anyo. ng malalaking patak). Ang Choline ay mayroon ding retarding effect sa pagbuo ng atherosclerosis.

Si Steiner (1938) ay nagbigay sa mga kuneho ng 1 g ng kolesterol 3 beses sa isang linggo na may pagkain sa loob ng 3-4 na buwan. Bilang karagdagan, ang mga hayop ay binibigyan ng 0.5 g ng choline araw-araw sa anyo ng may tubig

mga emulsyon. Ito ay lumabas na ang choli ay makabuluhang naantala ang pag-unlad ng atherosclerosis. Ipinakita rin na sa ilalim ng impluwensya ng choline, ang isang mas mabilis na pagbaliktad ng mga atheromatous plaque ay nangyayari (pagbibigay ng choline sa mga kuneho sa loob ng 60 araw pagkatapos ng isang paunang 110-araw na pagpapakain ng kolesterol). Ang data ni Taper ay kinumpirma nina Bauman at Rush (1938) at Morrisop at Rosi (1948). Nalaman ni Horlick at Duff (1954) na ang pag-unlad ng atherosclerosis ay makabuluhang naantala sa ilalim ng impluwensya ng heparin. Ang mga kuneho ay tumatanggap ng 1 g ng kolesterol araw-araw na may pagkain sa loob ng 12 linggo. Kasabay nito, ang mga hayop ay nakatanggap ng intramuscular injection ng 50 mg ng heparin araw-araw. Sa mga ginagamot na rabbits, ang atherosclerosis ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa control rabbits na hindi nakatanggap ng heparin. Ang mga katulad na resulta ay dati nang nakuha ni Konstenides et al.(1953). Stumpf at Wilens (1954) at Gordon, Kobernik at Gardner (1954) ay natagpuan na ang cortisone ay naantala ang pagbuo ng atherosclerosis sa mga kuneho na pinapakain ng kolesterol.

Ipinakita nina Duff at Mac Millap (1949) na sa mga rabbits na may alloxan diabetes ang pagbuo ng experimental atherosclerosis ay makabuluhang naantala. Ang mga kuneho ay iniksyon sa intravenous na may 5% aqueous solution ng alloxyp (sa rate na 200 mg bawat 1 kg ng timbang). Pagkatapos ng 3-4 na linggo (nang magkaroon ng diabetes), ang mga hayop ay binigyan ng kolesterol sa loob ng 60-90 araw (sa kabuuan ay nakatanggap sila ng 45-65 g ng kolesterol). Sa mga hayop na ito, kumpara sa mga kontrol na hayop (walang diabetes), ang atherosclerosis ay hindi gaanong binibigkas. Ang ilang mga mananaliksik ay naobserbahan ang isang matalim na pagbagal sa pagbuo ng atherosclerosis sa mga kuneho na, habang tumatanggap ng kolesterol, ay nalantad sa pangkalahatang pag-iilaw na may ultraviolet rays. Sa mga hayop na ito, bahagyang tumaas ang serum cholesterol content.

Ang ilang mga bitamina ay may malaking epekto sa pag-unlad ng atherosclerosis. Ipinakita (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman at E.M. Berkovsky, 1951) na ang pag-unlad ng atherosclerosis ay naantala sa ilalim ng impluwensya ng ascorbic acid. G.I. Leibman at E.M. Nagbigay si Berkovsky sa mga kuneho ng 0.2 g ng kolesterol bawat 1 kg ng timbang araw-araw sa loob ng 3 buwan. Kasabay nito, ang mga hayop ay tumatanggap ng pang-araw-araw na ascorbic acid (0.1 g bawat 1 kg ng timbang). Sa mga hayop na ito, ang atherosclerosis ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa mga hindi nakatanggap ng ascorbic acid. Sa mga kuneho na tumatanggap ng kolesterol (0.2 g araw-araw para sa 3-4 na buwan) kasama ng bitamina D (10,000 yunit araw-araw sa buong eksperimento), ang pag-unlad ng mga pagbabago sa atherosclerotic ay tumindi at bumibilis (A.L. Myasnikov, 1950).

Ayon kay Brager (1945), ang bitamina E ay nagtataguyod ng mas masinsinang pag-unlad ng pang-eksperimentong kolesterol atherosclerosis: ang mga kuneho ay binibigyan ng 1 g ng kolesterol 3 beses sa isang linggo sa loob ng 12 linggo; Kasabay nito, ang mga intramuscular injection na 100 mg ng bitamina E ay ibinigay. Lahat ng mga hayop ay may mas mataas na hypercholesterolemia at mas malubhang atherosclerosis kumpara sa mga kuneho na hindi tumatanggap ng bitamina E.

NABUBUO NG MGA LESYON SA vascular SA PANAHON NG MGA DISORDER SA NUTRITION. MGA PAGBABAGO SA AORTA NA MAY HYPERVITAMINOSIS D

Sa ilalim ng impluwensya ng malalaking dosis ng bitamina D, ang mga hayop ay nagkakaroon ng malinaw na mga pagbabago sa mga panloob na organo at malalaking sisidlan. Naobserbahan nina Kreitmayr at Hintzelman (1928) ang makabuluhang deposito ng dayap sa tunica media ng aorta sa mga pusa na binibigyan ng 28 mg ng irradiated ergosterol araw-araw na may pagkain sa loob ng isang buwan (Fig. 16). Ang mga necrotic na pagbabago sa medial tunic ng aorta na may kasunod na calcification ay natuklasan sa mga daga ni Dagaid (1930), na araw-araw ay nagbibigay sa mga hayop ng 10 mg ng irradiated ergosterol sa isang 1% na solusyon sa langis ng oliba. Si Meessen (1952) ay nagbigay sa mga kuneho ng 5000 sd sa loob ng tatlong linggo upang makakuha ng nekrosis ng medial tunic ng aorta. bitamina Dg. Sa ilalim ng mga kondisyong ito, ang mga mikroskopikong pagbabago lamang ang naganap. Natuklasan nina Gilman at Gilbert (1956) ang dystrophy ng gitnang tunica ng aorta sa mga daga na binigyan ng 100,000 unit sa loob ng 5 araw. bitamina D bawat 1 kg ng timbang. Ang pinsala sa vascular ay mas matindi sa mga hayop na binigyan ng 40 mcg ng thyroxine sa loob ng 21 araw bago ang pagbibigay ng bitamina D.

NECROSES AT ANEURYSMS NG AORTA SA MGA DAGA

Kapag ang mga daga ay pinakain sa loob ng mahabang panahon ng pagkain na naglalaman ng malalaking halaga ng mga gisantes, ang mga dystrophic na pagbabago sa aortic wall ay bubuo sa unti-unting pagbuo ng isang aneurysm. Pinakain nina Bechhubur at Lalich (1952) ang mga puting daga ng pagkain na naglalaman ng 50% na giniling o magaspang, hindi naprosesong mga gisantes. Bilang karagdagan sa mga gisantes, kasama sa diyeta ang lebadura, kasein, langis ng oliba, pinaghalong asin at mga bitamina. Ang mga hayop ay nasa diyeta mula 27 hanggang 101 araw. Sa 20 sa 28 pang-eksperimentong daga, nabuo ang isang aortic aneurysm sa lugar ng arko nito. Sa ilang mga hayop, ang aneurysm ay pumutok sa pagbuo ng isang napakalaking hemothorax. Ang pagsusuri sa histological ay nagsiwalat ng edema ng medial membrane ng aorta, pagkasira ng nababanat na mga hibla at menor de edad na pagdurugo. Kasunod nito, ang fibrosis ng pader ay nabuo sa pagbuo ng aneurysmal dilatation ng daluyan. Panseti at Beard (1952) sa mga katulad na eksperimento ay naobserbahan ang pagbuo ng isang aneurysm sa thoracic aorta sa 6 sa 8 eksperimentong daga. Kasama nito, ang mga hayop ay nakabuo ng kyphoscoliosis, na nagresulta mula sa mga dystrophic na pagbabago sa mga vertebral na katawan. Limang hayop sa 5-9 na linggo ang namatay mula sa aneurysm rupture at napakalaking hemothorax.

Pinapanatili nina Walter at Wirtschaftsr (1956) ang mga batang daga (mula sa 21 araw pagkatapos ng kapanganakan) sa diyeta ng 50% na mga gisantes; sa karagdagan, ang diyeta ay kasama: mais, kasein, gatas asin pulbos, bitamina. Ang lahat ng ito ay pinaghalo at ibinigay sa mga hayop. Ang huli ay pinatay 6 na linggo pagkatapos ng simula ng eksperimento. Sa kaibahan sa mga eksperimento na binanggit sa itaas, sa mga eksperimentong ito ay nagkaroon ng pinsala sa porta hindi lamang sa lugar ng arko, kundi pati na rin sa iba pang mga bahagi, kabilang ang tiyan. Histologically, ang mga pagbabago sa mga daluyan ng dugo ay naganap sa dalawang parallel na proseso ng pagbuo: pagkabulok at pagkawatak-watak ng nababanat na balangkas, sa isang banda, at fibrosis, sa kabilang banda. Maramihang intramural hematomas ay karaniwang sinusunod. Ang mga makabuluhang pagbabago ay naganap din sa pulmonary artery at coronary arteries ng puso. Ilang daga ang namatay dahil sa aneurysm rupture; sa ilang mga kaso ang huli ay may delaminating character. Ipinakita ni Lulich (1956) na ang mga inilarawang pagbabago sa aorta ay sanhi ng P-amipopropiopitrite na nasa mga gisantes.

NECROTIC ARTERITIS

Ipinakita ni Holman (1943, 1946) na sa mga aso na pinananatili sa isang diyeta na mayaman sa taba, ang pagkabigo sa bato ay humahantong sa pagbuo ng necrotizing arteritis. Ang mga hayop ay binigyan ng pagkain kung saan 32 bahagi ay atay ng baka, 25 bahagi - asukal sa tubo, 25 bahagi - butil ng almirol, 12 bahagi - langis, 6 bahagi - langis ng isda; Ang kaolin, mga asin at katas ng kamatis ay idinagdag sa halo na ito. Ang eksperimento ay tumagal ng 7-8 na linggo (ang oras na kinakailangan para sa mga vascular lesyon na mangyari sa pagkakaroon ng renal failure). Ang pagkabigo sa bato ay nakamit sa iba't ibang paraan: bilateral nephrectomy, subcutaneous injection ng 0.5% aqueous solution ng uranium nitrate sa rate na 5 mg bawat 1 kg ng timbang ng hayop, o intravenous injection ng 1% aqueous solution ng mercury chloride sa bilis. ng 3 mg bawat 1 kg ng timbang ng hayop. 87% ng mga eksperimentong hayop ang nakabuo ng necrotizing arteritis. Ang matinding mural endocarditis ay naobserbahan sa puso. Ang necrotizing arteritis ay nabuo lamang kapag ang mga hayop ay pinakain ng isang diyeta na mayaman sa taba kasama ng renal failure. Ang bawat isa sa mga salik na ito nang paisa-isa ay hindi nagdulot ng malaking pinsala sa mga pader ng sisidlan.

MGA PAGBABAGONG VASCULAR NA NAGMULA SA KUKULANG HALAGA NG PROTEIN SA PAGKAIN

Ang Hanmap (1951) ay nagbigay ng puting mga daga ng pagkain na may sumusunod na komposisyon (sa porsyento): sucrose - 86.5, casein - 4, halo ng asin - 4, langis ng gulay - 3, langis ng isda - 2, cystine - 0.5; anhydrous mixture of glucose - 0.25 (0.25 g ng mixture na ito ay naglalaman ng 1 mg ng riboflavin), para-aminobezoic acid - 0.1, inositol - 0.1. Sa 100 g ng diyeta, 3 mg ng calcium pantothenate, 1 mg ng nicotinic acid, 0.5 mg ng thiamine hydrochloride at 0.5 mg ng pyridoxine hydrochloride ay idinagdag. Namatay ang mga daga sa loob ng 4-10 na linggo. Ang pinsala sa aorta, pulmonary artery at mga daluyan ng dugo ng puso, atay, pancreas, baga at pali ay naobserbahan. Sa isang maagang yugto, ang isang basophilic, homogenous na substansiya ay lumitaw sa intima ng mga sisidlan, na bumubuo ng mga plake na bahagyang nakausli sa ilalim ng endothelium: ang focal na pinsala sa medial membrane ay naganap sa pagkasira ng nababanat na mga hibla. Ang proseso ay natapos sa pagbuo ng arteriosclerosis na may pagtitiwalag ng dayap sa mga lugar ng pagkabulok.

MGA PAGBABAGO NG DYSTROPHIC-SCLEROTIC SA MGA SILBIG NA NAKUHA GAMIT ANG ILANG MGA KEMIKAL

(adrenaline, nikotina, tyramine, diphtheria toxin, nitrates, mataas na molekular na timbang na protina)

Ipinakita ni Josue (1903) na pagkatapos ng 16-20 intravenous injection ng adrenaline, ang mga makabuluhang degenerative na pagbabago ay bubuo sa mga kuneho, pangunahin sa gitnang tunika ng aorta, na nagtatapos sa sclerosis at, sa ilang mga kaso, aneurysmal dilatation. Ang obserbasyon na ito ay kasunod na nakumpirma ng maraming mga mananaliksik. Si Erb (1905) ay nag-inject ng mga kuneho sa ugat ng tainga tuwing 2-3 araw na may 0.1-0.3 mg ng adrenaline sa isang 1% na solusyon; nagpatuloy ang mga iniksyon sa loob ng ilang linggo at kahit na buwan. Rzhenkhovsky (1904) injected rabbits intravenously na may 3 patak ng isang solusyon ng adrenaline 1: 1000; Ang mga iniksyon ay ginawa araw-araw, minsan sa pagitan ng 2-3 araw para sa 1.5-3 na buwan. Upang makakuha ng adrenaline sclerosis, si B.D. Ivanovsky (1937) ay nag-inject ng mga kuneho sa intravenously araw-araw o bawat ibang araw na may solusyon ng adrenaline I: 20,000 sa halagang 1 hanggang 2 ml. Ang mga kuneho ay nakatanggap ng hanggang 98 na iniksyon. Bilang resulta ng mga pangmatagalang iniksyon ng adrenaline, ang mga pagbabago sa sclerotic ay natural na nabubuo sa aorta at malalaking sisidlan. Ito ay higit sa lahat ang gitnang shell na apektado, kung saan nabubuo ang focal necrosis, na sinusundan ng pag-unlad ng fibrosis at calcification ng mga necrotic na lugar.

Ziegler (1905) naobserbahan sa isang bilang ng mga kaso pampalapot ng intima, minsan ay makabuluhan. Maaaring mangyari ang aneurysmal enlargements ng aorta. Ang mga lugar ng sclerosis at calcification ay makikita sa macroscopically pagkatapos ng 16-20 injection. Ang mga makabuluhang pagbabago sa sclerotic ay nabubuo din sa mga arterya ng bato (Erb), iliac, carotid (Ziegler) at sa mga sanga ng viutororgan ng malalaking arterial trunks (B.D. Ivanovsky). B.D. Ipinakita ni Ivanovsky na sa ilalim ng impluwensya ng paulit-ulit na mga iniksyon ng adrenaline, ang mga makabuluhang pagbabago ay nangyayari sa maliliit na arterya at kahit na mga capillary. Ang pader ng huli ay nagpapalapot, nagiging sclerotic, at ang mga capillary ay hindi na katabi, gaya ng karaniwan, nang direkta sa mga elemento ng parenchymal ng mga organo, ngunit nahihiwalay mula sa kanila ng isang manipis na layer ng connective tissue.

Walter (1950), ang pag-aaral ng mga pagbabago sa mga daluyan ng dugo sa panahon ng intravenous administration ng adrenaline sa mga aso sa malalaking dosis (8 ml ng isang solusyon ng 1: 1000 bawat 3 araw), ay nagpakita na sa loob ng 10 araw at kahit na mas maaga, maraming mga pagdurugo ang naobserbahan. sa gitnang tunika ng thoracic aorta, at gayundin sa maliliit na arterya ng puso, tiyan, pantog ng apdo, bato, at colon. Mayroong fibrinoid necrosis ng tunica media at malubhang paparteritis na may isang perivascular cellular reaction. Ang paunang pangangasiwa ng diabsiamine sa mga hayop ay pumipigil sa pag-unlad ng mga pagbabagong ito.

Ipinakita nina Davis at Uster (1952) na sa kumbinasyon ng mga intravenous injection ng ep i e f r i a (25 mg bawat 1 kg ng timbang) at thyroxine (subcutaneous administration araw-araw na 0.15 mg bawat 1 kg ng timbang) sa mga kuneho, ang mga pagbabago sa sclerotic sa aorta ay lalo na binibigkas. Sa pang-araw-araw na subcutaneous injection ng 500 mg ng ascorbic acid sa mga hayop, ang pag-unlad ng arteriosclerosis ay kapansin-pansing naantala. Ang paunang pag-alis ng thyroid gland ay pumipigil sa pagbuo ng arteriosclerosis na dulot ng epinephrine (adrenaline). Ang mga dystrophic na pagbabago sa medial tunic ng aorta at malalaking sisidlan na may calcification at pagbuo ng mga cyst ay naobserbahan ni Huper (1944) sa mga aso na nakaranas ng histamine sa pisngi. Ang histamine ay pinangangasiwaan nang subcutaneously sa isang halo ng beeswax at mineral na langis sa rate. 15 mg bawat 1 kg ng timbang ng hayop (tingnan ang pagkakaroon ng mga ulser sa tiyan na may histamine).

Noong nakaraan, ipinakita nina Hooper at Lapsberg (1940) na sa kaso ng pagkalason sa mga aso, ang er itol tetra nitrate O"m (ibinibigay nang pasalita sa loob ng 32 linggo araw-araw, sa pagtaas ng mga dosis mula 0.00035 g hanggang 0.064 g) o nitrogen acid na may sodium (pangasiwaan ng bibig para sa ilang linggo, 0.4 g araw-araw), binibigkas dystrophic pagbabago mangyari, higit sa lahat sa gitnang layer ng pulmonary arterya at mga sanga nito Makabuluhang lime deposito sa ilang mga kaso ay humantong sa isang matalim narrowing Huper (1944) sinusunod ang pag-unlad ng nekrosis ng medial tunika ng aorta, na sinusundan ng calcification at pagbuo ng mga cyst sa mga aso, na na-injected sa ugat na may solusyon ng methylcellulose sa pagtaas ng dami (mula 40 hanggang 130 ml) 5 beses sa isang linggo. Ang eksperimento ay tumagal ng anim na buwan. .

Ang mga pagbabago sa aorta na katulad ng mga inilarawan sa itaas ay maaaring makuha sa mga hayop na may paulit-ulit na iniksyon ng nicotin. A. 3. Kozdoba (1929) injected 1-2 ml ng nikotina solusyon sa tainga ugat ng rabbits araw-araw para sa 76-250 araw (average na pang-araw-araw na dosis - 0.02-1.5 mg). Ang cardiac hypertrophy at dystrophic na pagbabago sa arterya, na sinamahan ng aneurysmal dilatation, ay naobserbahan. Ang lahat ng mga hayop ay nagkaroon ng makabuluhang pagpapalaki ng mga adrenal glandula. Natuklasan ni E. A. Zhebrovsky (1908) ang nekrosis ng medial tunic ng aorta na may kasunod na calcification at sclerosis sa mga rabbits, na inilagay niya araw-araw para sa 6-8 na oras sa ilalim ng hood na puno ng usok ng tabako. Nagpatuloy ang mga eksperimento sa loob ng 2-6 na buwan. Nabanggit ni K. K. Maslova (1956) ang mga dystrophic na pagbabago sa aortic wall pagkatapos ng araw-araw na intravenous injection ng 0.2 ml ng 1% na solusyon sa nikotina sa mga kuneho sa loob ng 115 araw. Si Bailey (1917) ay nakakuha ng binibigkas na mga pagbabago sa dystrophic sa medial tunic ng aorta at malalaking arteries na may nekrosis at maramihang aneurysms na may pang-araw-araw na intravenous injection ng 0.02-0.03 ml ng diphtheric toxin sa mga kuneho sa loob ng 26 na araw.

Napagmasdan nina Duff, Hamilton at Morgan (1939) ang pag-unlad ng necrotizing arteritis sa mga kuneho sa ilalim ng impluwensya ng paulit-ulit na iniksyon ng tyramine (intravenous administration ng 50-100 mg ng gamot sa anyo ng isang 1% na solusyon). Ang eksperimento ay tumagal ng 106 araw. Ang karamihan ng mga kuneho ay nagpahayag ng mga pagbabago sa aorta, malalaking arterya at arterioles ng mga bato, puso at utak, at sa bawat indibidwal na kaso ang mga sisidlan ng hindi lahat ng tatlong organo, ngunit isa sa mga ito, ay karaniwang apektado. Sa aorta, naganap ang nekrosis ng gitnang lamad, kadalasang medyo makabuluhan; ang mga katulad na pagbabago ay natagpuan sa malalaking sisidlan ng mga bato. Sa puso, bato at utak, ang arteriolecrosis ay sinusunod, na sinusundan ng hyalnosis ng vascular step. Ang ilang mga kuneho ay nagkaroon ng napakalaking pagdurugo sa utak dahil sa arteriolecrosis.

MGA AORTITS NA NAKUHA SA MECHANICAL THERMAL AT NAKA-INFECTIOUS NA PAGSASALA NG VASCULAR WALL

Upang pag-aralan ang mga pattern ng nagpapasiklab at reparative na mga proseso sa aortic wall, ang ilang mga mananaliksik ay gumagamit ng mekanikal na pinsala sa sisidlan. Prpor at Hartman (1956), pagkatapos buksan ang lukab ng tiyan, putulin ang aorta at sirain ang steica sa pamamagitan ng pagtusok nito ng makapal na karayom ​​na may matalim, hubog na dulo. Sinira ni Baldwin, Taylor at Hess (1950) ang aortic wall sa panandaliang pagkakalantad sa mababang temperatura. Upang gawin ito, ang aorta ay nakalantad sa seksyon ng tiyan at isang makitid na tubo ay inilalapat sa dingding, kung saan ang carbon dioxide ay iniksyon. Ang aortic wall ay nagyelo sa loob ng 10-60 segundo. Sa pagtatapos ng ikalawang linggo pagkatapos ng pagyeyelo, dahil sa nekrosis ng tunica media, ang isang aortic aneurysm ay bubuo. Sa kalahati ng mga kaso, ang calcification ng mga nasirang lugar ay nangyayari. Ang metaplaetic na pagbuo ng buto at kartilago ay madalas na nangyayari. Ang huli ay lilitaw nang hindi mas maaga kaysa sa ika-apat na linggo pagkatapos ng pinsala, at ang buto - pagkatapos ng 8 linggo. A. Soloviev (1929) cauterized ang pader ng aorta at carotid arteries na may mainit na thermal cautery. Schlichter (1946) Upang makakuha ng aortic necrosis sa mga aso, sinunog niya ang dingding nito gamit ang isang burner. Ang binibigkas na mga pagbabago sa panloob na lining (hemorrhages, nekrosis) sa ilang mga kaso ay naging sanhi ng pagkalagot ng sisidlan. Kung hindi ito nangyari, ang sclerosis ng pader ay nabuo na may calcification at pagbuo ng mga maliliit na cavity. Sinaktan ni N. Andrievich (1901) ang dingding ng mga arterya sa pamamagitan ng pag-cauterize nito ng solusyon ng silver nitrate; sa ilang mga kaso, pagkatapos nito, ang apektadong bahagi ay nakabalot sa celloidin, na kung saan, nanggagalit sa dingding ng sisidlan, ay naging mas makabuluhan ang pinsala.

Ang Talquet (1902) ay nakakuha ng purulent na pamamaga ng pader ng sisidlan sa pamamagitan ng pagpasok ng staphylococcus culture sa nakapaligid na tissue. Noong nakaraan, ipinakita ni Krok (1894) na ang purulent arteritis ay nangyayari kapag ang isang hayop ay binibigyan ng intravenous culture ng mga mikroorganismo lamang kung ang pader ng sisidlan ay unang nasira. F.M. Pinag-aralan ni Khaletskaya (1937) ang dinamika ng pag-unlad ng nakakahawang aortitis, na bubuo bilang isang resulta ng paglipat ng proseso ng nagpapasiklab mula sa pleura hanggang sa aortic wall. Ang isang fistula tube ay ipinasok sa pleural cavity ng mga kuneho sa pagitan ng ika-6 at ika-7 tadyang. Ang butas ay nanatiling bukas sa loob ng 3-5 araw, at sa ilang mga eksperimento sa loob ng tatlong buwan. Pagkatapos ng 3-5 araw, nabuo ang fibropurulent pleurisy at pleural empyema. Ang paglipat ng proseso sa aortic wall ay madalas na sinusunod. Sa huli, ang nekrosis ng gitnang shell ay unang naganap; sila ay nabuo nang mas maaga kaysa sa nagpapasiklab na proseso na kumalat sa aorta, at, sa opinyon ng F.M. Khaletskaya, ay sanhi ng mga vasomotor disorder dahil sa pagkalasing (pangunahing dystrophy at nekrosis ng medial membrane). Kung ang suppuration ay kumalat sa aorta, ang panlabas, gitna at panloob na lamad ay sunud-sunod na kasangkot sa proseso ng nagpapasiklab na may pag-unlad ng pangalawang necrotic na pagbabago.

BULLETIN NG UDMURT UNIVERSITY

BIOLOHIYA. MGA AGHAM SA LUPA

UDC 612.017.1

I.V. Menshikov, K.V. Fomina, L.V. Beduleva, V.G. Sergeev EXPERIMENTAL MODEL NG ATHEROSCLEROSIS SA DAGA,

DULOT NG PAGBABUNGKUHA NG MGA KATUTUBONG LIPOPROTEIN NG TAO

Ang pagbabakuna ng mga daga na may katutubong LDL ng tao ay nagdudulot ng pagbuo ng isang autoimmune na reaksyon laban sa katutubong LDL, na sinamahan ng dyslipoproteinemia, pagtaas ng dami ng perivascular at epicardial adipose tissue, at atherosclerotic na pinsala sa aortic wall, na sumusuporta sa hypothesis na isang autoimmune reaction laban sa katutubong LDL. ang sanhi ng pag-unlad ng sakit na ito. Ang Atherosclerosis sa mga daga na dulot ng pagbabakuna na may katutubong LDL ay isang sapat na eksperimentong modelo ng atherosclerosis ng tao.

Mga pangunahing salita: atheroma, atherosclerosis, autoimmune reactions, dyslipidemia, native low-density lipoproteins, eksperimentong modelo ng atherosclerosis sa mga daga, epicardial fat.

Panimula

Ang Atherosclerosis ay sumasailalim sa isang malawak na hanay ng mga sakit sa cardiovascular at nauugnay sa maraming mga autoimmune at nakakahawang sakit. Sa kabila ng maraming pag-aaral, ang etiology at pathogenesis ng sakit na ito ay nananatiling hindi kilala. Karamihan sa mga modernong hypotheses ay batay sa pangunahing katotohanan ng koneksyon sa pagitan ng kapansanan sa metabolismo ng lipoprotein at ang pagbuo ng mga atherosclerotic plaque. Gayunpaman, bakit at paano nangyayari ang isang paglabag sa metabolismo ng lipoprotein, na humahantong sa pag-unlad ng sakit, ay nananatiling pangunahing hindi malinaw na isyu ng atherogenesis. Tinatalakay ng panitikan ang maraming panlabas at panloob na mga kadahilanan na humahantong sa pagkagambala sa metabolismo ng lipoprotein; ang mga datos na ito ay ipinakita sa isang bilang ng mga pagsusuri. Ang isa sa mga pinaka-kaakit-akit na hypotheses ngayon ay ang hypothesis tungkol sa autoimmune na katangian ng atherosclerosis, ayon sa kung saan ang sanhi ng kapansanan sa metabolismo ng lipoprotein ay ang pagbuo ng isang autoimmune reaksyon laban sa binagong (oxidized) low-density lipoproteins (mLDL). Ang mga nagresultang immune complex ng mga autoantibodies na may sLDL ay bumubuo ng mga mekanismo ng effector na humahantong sa pamamaga sa pader ng daluyan. Ayon sa hypothesis na ito, ang antas ng sLDL at mga autoantibodies sa kanila ay dapat na nauugnay sa pag-unlad ng atherosclerosis. Gayunpaman, ang isang malinaw na koneksyon sa pagitan ng mga ito ay hindi natagpuan, at ang magagamit na data sa antas ng mga autoantibodies sa sLDL sa mga pasyente na may atherosclerosis at malusog na mga tao ay kasalungat. Ang mga katotohanang ito ay nagdududa sa ideya ng isang autoimmune na reaksyon laban sa oLDL bilang sanhi ng induction at pag-unlad ng atherosclerosis. Kasabay nito, may mga kilalang katotohanan ng normal na pagkakaroon ng mga autoantibodies sa nLDL, ang antas kung saan tumataas nang malaki sa atherosclerosis. Sa mga pag-aaral na isinagawa namin kanina, napag-alaman na ang mga taong may atherosclerosis (mga pasyenteng may coronary heart disease) kumpara sa malulusog na tao ay may mas mataas na antas ng antibodies sa nLDL at mas mababang antas ng antibodies sa sLDL sa dugo. Batay sa mga ito at iba pang mga katotohanan, bumuo kami ng isang hypothesis na ang pangunahing sanhi ng dyslipoproteinemia at atherogenesis ay ang pagbuo ng isang autoimmune na reaksyon sa katutubong kaysa sa na-oxidized na LDL. Ang aming hypothesis ay sinusuportahan din ng medyo kamakailang mga natuklasan sa pananaliksik na nagpapahiwatig na ang mga autoimmune T cells na kinikilala ang mga epitope ng ApoB100 na protina ng nLDL ay nagtataguyod ng pagbuo ng atherosclerosis, habang ang pagsugpo sa tugon ng T-cell laban sa katutubong LDL ay pinipigilan ang pagbuo ng atherosclerosis. Ang isa sa mga pinaka-nakakumbinsi na paraan upang subukan ang isang hypothesis na naglalayong matukoy ang etiological factor sa pag-unlad ng isang partikular na sakit ay ang kakayahang maging sanhi ng pag-unlad ng sakit sa mga eksperimentong hayop sa pamamagitan ng kadahilanang ito. Samakatuwid, upang masubukan ang hypothesis, hinikayat namin ang isang autoimmune na reaksyon sa nLDL sa mga daga sa pamamagitan ng pagbabakuna sa kanila ng katutubong low-density lipoproteins (hnLDL). Alinsunod sa hypothesis, ang pagbuo ng isang autoimmune reaksyon laban sa nLDL ay dapat humantong sa pagbuo ng dyslipoproteinemia at vascular atheroma bilang ang pinaka makabuluhang mga palatandaan na nagpapakilala sa pagbuo ng atherosclerosis sa mga tao.

Mga materyales at pamamaraan ng pananaliksik

Ang mga daga ng Wistar ay nabakunahan ng katutubong LDL (Sigma) ng tao sa hindi kumpletong adjuvant (IF) (Sigma) ng Freund nang isang beses sa intradermally sa isang dosis na 200 μg. Ang mga kontrol na hayop ay na-injected ng NAF. Kinokolekta ang dugo linggu-linggo sa loob ng 13 linggo sa pamamagitan ng cardiac puncture. Ang huling pagkuha ng dugo ay isinagawa 20 linggo pagkatapos ng pagbabakuna. Ang antas ng mga antibodies sa nLDL ng tao, ang antas ng kabuuang kolesterol, LDL cholesterol, at HDL cholesterol ay tinutukoy sa serum ng dugo. Ang mga antibodies laban sa nLDL ay tinutukoy ayon sa pamamaraang inilarawan ni V.N. Khlustov, 1999. Ang kabuuang kolesterol ay tinutukoy ng enzymatic na pamamaraan gamit ang Cholesterol FS kit (Diacon-DS, Russia). Ang LDL at HDL cholesterol ay natukoy sa pamamagitan ng direktang homogenous na pamamaraan gamit ang mga komersyal na kit na "LDL Cholesterol", "HDL Cholesterol" (Tao). Ang data ay ipinakita bilang pagkakaiba (A) ng mga average na halaga sa pagitan ng pangkat ng mga pang-eksperimentong at kontrol na hayop. Ang Mann-Whitney test ay ginamit upang matukoy ang kahalagahan ng mga pagkakaiba. 20 linggo pagkatapos ng pagbabakuna, ang bawat daga ay sumailalim sa intracardial perfusion na may Immunofix fixative. Ang puso at bahagi ng aorta ay nabahiran ng mga lipid na may Sudan III (binago mula sa Holman, 1958). Ang iba pang bahagi ng aorta ay sumailalim sa pagsusuri sa histological; para sa layuning ito, ang mga sisidlan ay naka-embed sa paraffin. Ang mga seksyon na 6 µm ang kapal ay nabahiran ng hematoxylin-eosin.

Mga resulta at talakayan nito

Kinetics ng antibodies sa nLDL, mga pagbabago sa antas ng LDL cholesterol, HDL cholesterol sa panahon ng immune response na dulot ng pagbabakuna ng mga daga na may native na LDL ng tao. Upang masubukan ang hypothesis na ang sanhi ng atherogenesis ay ang pagbuo ng isang autoimmune na reaksyon laban sa katutubong LDL, sinubukan naming mag-udyok ng isang autoimmune na reaksyon laban sa katutubong LDL sa mga daga. Karaniwan, upang mapukaw ang mga sakit na autoimmune sa mga eksperimentong hayop, ginagamit ang pagbabakuna na may mga heterologous antigen na katulad ng mga autoantigen. Karaniwang tinatanggap na ang dahilan para sa pagbuo ng isang autoimmune reaksyon sa panahon ng pagbabakuna na may isang heterologous antigen ay ang kakayahan ng antigen na maging sanhi ng pag-activate ng mga lymphocytes na nag-cross-react sa autoantigen o nag-activate ng mga autoreactive lymphocytes sa pamamagitan ng idiotype-antiidiotypic na pakikipag-ugnayan, habang tayo dati nang ipinakita sa mga eksperimentong modelo ng autoimmune hemolytic anemia at collagen-induced arthritis sa mga daga . Samakatuwid, upang mapukaw ang isang autoimmune na reaksyon laban sa katutubong LDL sa mga daga, gumamit kami ng heterologous (tao) katutubong LDL.

Ang isang solong pagbabakuna ng mga daga na may katutubong LDL ng tao sa NAF sa isang dosis na 200 μg ay nagdulot ng pagtaas sa antas ng mga antibodies laban sa nLDL ng tao, na naganap sa loob ng 13 linggo pagkatapos ng pagbabakuna (Fig. 1). Pagkatapos ng 20 linggo, nanatiling mataas ang antas ng antibody. Ang paglaki ng mga antibodies laban sa katutubong LDL ng tao sa panahon ng pagtugon sa immune ay sunud-sunod; ang bawat bagong pagtaas sa antas ng mga antibodies sa katutubong LDL ng tao ay kusang-loob at umabot sa maximum na mas mabilis kaysa sa nauna. Ang self-sustaining, self-enhancing na kalikasan ng pag-unlad ng immune response ay katangian ng pag-unlad ng hypersensitivity reactions at autoimmune reactions.

Ang pagtaas sa antas ng mga antibodies sa nLDL sa mga nabakunahang daga ay sinamahan ng pagtaas sa antas ng LDL cholesterol at pagbaba ng HDL cholesterol na may kaugnayan sa pagkontrol ng mga hayop (Fig. 1). Ang naobserbahang mga pagbabago sa metabolismo ng lipoprotein ay isang karaniwang tinatanggap na tanda ng pag-unlad ng atherosclerosis sa mga tao.

Ang pagbabago sa antas ng LDL cholesterol at HDL cholesterol sa dugo ng mga daga, pati na rin ang pagbabago sa antas ng mga antibodies sa katutubong LDL ng tao, ay may stepwise na kalikasan. Kasabay nito, ang mga pagbabago sa antas ng LDL at HDL na kolesterol ay lumalalim at nagiging mas malinaw sa isang bagong yugto ng paglaki ng antibody (Larawan 1). Ang paghahambing ng mga kinetics ng antibodies sa nLDL at ang mga antas ng LDL at HDL na kolesterol sa panahon ng immune response ay malinaw na nagpapahiwatig ng kanilang relasyon. Ang pag-unlad ng dyslipoproteinemia, ang pagkakaroon ng isang relasyon sa pagitan ng mga pagbabago sa antas ng mga antibodies laban sa katutubong lipoprotein at dyslipidemia sa panahon ng immune response ay nagpapahiwatig ng pagbuo ng isang autoimmune na reaksyon sa katutubong daga LDL sa mga daga na nabakunahan ng katutubong LDL ng tao.

kanin. 1. Kinetics ng antibodies laban sa katutubong LDL ng tao, mga pagbabago sa antas ng LDL cholesterol at HDL cholesterol sa dugo ng mga daga na nabakunahan ng native na LDL. Ang mga resulta ay ipinakita bilang pagkakaiba sa paraan sa pagitan ng pangkat ng mga nLDL-immunized na daga (n=8) at ang pangkat ng mga control rats (n=8). * - makabuluhang pagkakaiba kumpara sa mga kontrol na hayop p< 0,05, критерий Манна-Уитни

Pag-unlad ng aortic atheroma sa mga daga na nabakunahan ng katutubong LDL ng tao. Sa control rats na nakatanggap ng isang solong dosis ng NAF, walang mga pagbabago sa istraktura ng aorta ang nakita. Ang intima ng aorta ng daga ay ipinakita sa anyo ng isang solong endothelial layer, na mahigpit na katabi ng panloob na nababanat na lamad; ang aortic media ay binubuo ng ilang mga layer ng mga selula ng kalamnan at isang extracellular collagen matrix na pinaghihiwalay ng elastin lamellae; Ang adventitia ng aorta ay kinakatawan ng connective at adipose tissue (Fig. 2a).

Ang histological analysis ng aorta ng mga eksperimentong daga ay nagsiwalat ng mga pagbabago sa katangian ng atherosclerosis. Ang ilang mga uri ng mga pagbabago sa aortic wall ay sinusunod, na maaaring ituring bilang iba't ibang yugto ng pag-unlad ng atherosclerotic na pinsala. Sa Fig. Ang Figure 2b ay nagpapakita ng pampalapot ng intima, disorganization ng media, ang mga akumulasyon ng leukocytes ay matatagpuan sa intima at sa pagitan ng media at adventitia, ang nababanat na lamina ay hindi nakikita, na maaaring kumatawan sa maagang atherosclerotic vascular damage. Ipinapakita ng Figure 2c ang isang seksyon ng aorta na may mas malalim na mga kaguluhan ng intima-media complex. Ang mga lugar ng kumpletong pagkasira ng intima, pamamaga at pagkakalantad ng media ay sinusunod. Kaya, ang isang solong pagbabakuna ng mga daga na may katutubong LDL ng tao sa NAF ay nagdudulot ng pinsala sa aortic wall, tipikal ng atherosclerosis.

Pagtaas sa dami ng epicardial at perivascular adipose tissue sa mga daga na nabakunahan ng katutubong LDL ng tao. Ang isang solong pagbabakuna ng mga daga na may katutubong LDL ng tao ay nagdulot ng pagtaas sa dami ng epicardial fat (Larawan 3). Sa Fig. Ipinapakita ng Figure 3 na ang puso ng kontrol na hayop ay halos walang epicardial fat, habang sa mga eksperimentong hayop ang makabuluhang dami nito ay sinusunod. Ang pagtaas sa dami ng epicardial fat sa mga daga na nabakunahan ng hnLDL ay 250±35%.

kanin. 2. Aortic wall na nabahiran ng hematoxylin-eosin: a - aortic wall ng control rats; b - aortic wall ng mga daga na nabakunahan ng nLDL. Ang pampalapot ng intima, media disorganization, at akumulasyon ng mga leukocytes sa pader ng daluyan ay sinusunod. Ang nababanat na lamina ay hindi tinutukoy; c - aortic wall sa mga daga na nabakunahan ng nLDL. Isang lugar ng kumpletong pagkasira ng intima, pamamaga at pagkakalantad ng media. Haba ng linya = 1200 ct

kanin. 3. Puso ng control na mga daga (1) at mga daga na nabakunahan ng nLDL ng tao (2), na nabahiran ng Sudan. Madilim na lugar - epicardial fat

Sa mga eksperimentong hayop, ang isang pagtaas sa dami ng perivascular adipose tissue ay nakita - ang bilang at laki ng puting adipose tissue adipocytes sa adventitia (Larawan 4 a, b). Mahalagang tandaan na ang likas na katangian ng pamamahagi ng lipid sa adipocytes ng brown adipose tissue ng aortic adventitia ay nagbago din. Ang ilang mga adipocytes ng brown adipose tissue ay naglalaman ng maliliit na patak ng lipid,

karaniwang nakakalat sa buong cytoplasm, naging mas malaki, pinagsama at naisalokal sa gitna ng mga selula (Larawan 4c, d). Maaaring ipagpalagay na sa ilalim ng mga eksperimentong kondisyon ay hindi lamang isang pagtaas sa bilang ng mga selula ng brown adipose tissue ng aorta, kundi pati na rin ang kanilang unti-unting pagbabago sa adipocytes ng puting adipose tissue.

kanin. 4. Perivascular adipose tissue: a - adipocytes ng aorta ng mga kontrol na hayop; b - adipocytes ng aorta ng mga daga na nabakunahan ng nLDL; c, d - pagbabago ng adipocytes ng brown adipose tissue sa adipocytes ng puting adipose tissue sa adventitia at periadventitia ng aorta ng mga daga na nabakunahan ng nLDL. (1*, 2*, 3* - sunud-sunod na yugto ng pagbabagong-anyo ng adipocyte); 1 - media; 2 - adventitia; 3 - periadventitia. Haba ng linya (A, B, C) = 1400 ct, D - 420 ct

Kamakailan lamang, maraming pansin ang binayaran sa papel ng epicardial at perivascular adipose tissue sa pathogenesis ng atherosclerosis. Ang pagtaas sa dami ng epicardial adipose tissue ay itinuturing ngayon bilang isang marker ng coronary atherosclerosis at isang prognostic indicator ng pag-unlad nito. Ang perivascular adipose tissue na nakapalibot sa mga arterya ay naisangkot din sa lokal na pagpapasigla ng pagbuo ng atherosclerotic plaque. Ang mga resulta ng in vitro at in vivo ay nagpakita na ang perivascular adipose tissue ay may mga katangian ng proinflammatory at may kakayahang mag-udyok ng mga proseso ng atherosclerotic sa pader ng daluyan, na nagpapatunay sa hypothesis na ang pinsala sa pader ng daluyan ay sapilitan mula sa panlabas na bahagi nito. Samakatuwid, ang pinsala na natukoy namin sa panloob na dingding ng aorta sa mga daga ay maaaring sanhi ng isang reaksyon ng perivascular adipose tissue sa pagbabakuna ng mga daga na may nLDL ng tao.

Sa esensya, nakakuha kami ng bagong eksperimentong modelo ng atherosclerosis. Sa kabila ng katotohanan na maraming mga eksperimentong modelo ng atherosclerosis ang kilala, ngayon ay walang sapat na modelo na ganap na magpaparami ng lahat ng mga yugto at palatandaan ng atherosclerosis ng tao. Ang pang-eksperimentong modelo ng atherosclerosis sa mga daga na aming binuo, na dulot ng pagbabakuna sa katutubong LDL ng tao, ay nagpaparami ng pangunahing metabolic at pathophysiological na mga palatandaan ng sakit at sa gayon ay isang sapat na eksperimentong modelo ng atherosclerosis ng tao. Binubuksan ng eksperimental na modelo ang pag-asam para sa pag-aaral ng sanhi-at-epekto na mga relasyon sa pagitan ng mga prosesong kasangkot sa pathogenesis ng atherosclerosis; mga mekanismo ng pagkagambala ng natural na pagpapaubaya sa katutubong LDL, na humahantong sa atherosclerosis; mga asosasyon ng atherosclerosis na may mga impeksyon at iba pang mga sakit sa autoimmune.

Kaya, ang pagbabakuna ng mga daga na may katutubong LDL ng tao ay nagiging sanhi ng pagbuo ng isang autoimmune na reaksyon laban sa katutubong LDL, na sinamahan ng dyslipoproteinemia, isang pagtaas sa dami ng perivascular at epicardial adipose tissue at atherosclerotic na pinsala sa aortic wall, na tumututol sa pabor sa hypothesis na isang autoimmune na reaksyon laban sa katutubong

LDL ang sanhi ng sakit na ito. Ang Atherosclerosis sa mga daga na dulot ng pagbabakuna na may katutubong LDL ng tao ay isang sapat na eksperimentong modelo ng atherosclerosis ng tao.

Mga Pasasalamat

Ang gawain ay isinasagawa sa loob ng balangkas ng utos ng estado ng Ministri ng Edukasyon at Agham ng Russian Federation para sa pananaliksik sa paksang "Mga mekanismo ng autoimmune ng atherosclerosis. Bagong eksperimental na modelo ng atherosclerosis sa mga daga" Blg. 4.5505.2011.

BIBLIOGRAPIYA

1. Masia M., Padilla S., Robledano C. et al. Pagsusuri ng endothelial function at subclinical atherosclerosis na may kaugnayan sa hepatitis C virus sa mga pasyenteng nahawaan ng HIV: isang cross-sectional na pag-aaral // BMC Infect. Dis. 2011. Vol. 11. P. 265.

2. Muhlestein J.B. Ang talamak na impeksyon at coronary atherosclerosis ay matatapos ba ang hypothesis? // J. Am. Sinabi ni Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58. P. 2007-2009.

3. Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. Impeksyon at atherosclerosis. Isang alternatibong pananaw sa isang hindi napapanahong hypothesis // Pharmacol. Sinabi ni Rep. 2008. Vol. 60. P. 85-92.

4. Symmons D.P., Gabriel S.E. Epidemiology ng CVD sa rheumatic disease, na may pagtuon sa RA at SLE // Nat. Sinabi ni Rev. Rheumatol. 2011. Vol. 7. P. 399-408.

5. Galkina E., Ley K. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis // Annu Rev. Immunol. 2009. Vol.

6. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. et al. Pamamaga sa Atherosclerosis: Transition Mula sa Teorya tungo sa Practice // Circ. J. 2010. Vol. 74. P. 213-220.

7. Shah P.K. Ang natitirang panganib at high-density lipoprotein na antas ng kolesterol: may kaugnayan ba? // Rev. Cardiovasc. Med. 2011. Vol. 12. P. 55-59.

8. Steinberg D. Ang hypothesis ng pagbabago ng LDL ng atherogenesis: isang update // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 376-381.

9. Klimov A.N. Autoimmune theory ng atherogenesis at ang konsepto ng binagong lipoproteins // Vestn. Akad. Med. Nauk SSSR. 1990. Vol. 11. P. 30-36.

10. Klimov A.N., Nagornev V.A. Ebolusyon ng konsepto ng kolesterol ng atherogenesis mula Anitchkov hanggang sa ating mga araw // Pediatr. Pathol Mol. Med. 2002. Vol. 21. P. 307-320.

11. Virella G., Lopes-Virella M.F. Atherogenesis at ang humoral immune response sa binagong lipoproteins // Atherosclerosis. 2008. Vol. 200. P. 239-246.

12. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L.F. et al. Antibodies sa oxidized low density lipoprotein: epidemiological studies at potensyal na klinikal na aplikasyon sa cardiovascular disease // Minerva Cardioangiol. 2007. Vol. 55. P. 821-837.

13. Mandal K., Jahangiri M., Xu Q. Mga mekanismo ng autoimmune ng atherosclerosis // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. Vol. 170. P. 723-743.

14. Matsuura E., Kobayashi K., Inoue K. et al. Intravenous immunoglobulin at atherosclerosis // Clin. Sinabi ni Rev. Allergy Immunol. 2005. Vol 29. P. 311-319.

15. Weinbrenner T., Cladellas M., Covas M.I. et al. Mataas na oxidative stress sa mga pasyente na may stable coronary heart disease // Atherosclerosis. 2003. Vol. 168. P. 99-106.

16. Khlustov V.N. Dami ng pagpapasiya ng mga autoantibodies sa low-density na lipoprotein // Mga diagnostic ng klinikal na laboratoryo. 1999. Bilang 4. P. 17-20.

17. Menshikov I.V., Makarova M.I., Bulatova N.I. at iba pa Mga reaksyon ng autoimmune sa pathogenesis ng atherosclerosis // Immunology. 2010. Blg 5. P. 242-246.

18. Hermansson A., Ketelhuth D., Strodthoff D. et al. Ang pagsugpo sa tugon ng T-cell sa katutubong low density lipoprotein ay binabawasan ang atherosclerosis // J. Exp. Med. 2010. Vol. 207. P. 1081-1093.

19. Rose N.R. Impeksyon, panggagaya, at sakit na autoimmune. J. Clin. Mamuhunan. 2001. Vol. 107. R. 943-944.

20. Wucherpfennig K.W. Mga mekanismo para sa induction ng autoimmunity ng mga nakakahawang ahente // J. Clin. Mamuhunan. 2001. Vol. 108. P. 1097-1104.

21. Menshikov I., Beduleva L. Katibayan na pabor sa isang papel ng idiotypic network sa autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical at experimental studies // Int. Immunol. 2008. Vol. 20. P. 193-198.

22. Beduleva L., Menshikov I. Tungkulin ng mga pakikipag-ugnayan ng idiotype-anti-idiotype sa induction ng collagen-induced arthritis sa mga daga // Immunobiology. 2010. Vol. 215. P. 963-970.

23. Djaberi R., Schuijf J.D., van Werkhoven J.M. et al. Kaugnayan ng epicardial adipose tissue sa coronary atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 102. P. 1602-1607.

24. Verhagen S.N., Visseren F.L., Perivascular adipose tissue bilang sanhi ng atherosclerosis // Atherosclerosis. 2011. Vol. 214. P. 3-10.

25. Yorgun H., Canpolat U., Hazirolan T. et al. Ang kapal ng epicardial adipose tissue ay hinuhulaan ang pababang thoracic aorta atherosclerosis na ipinapakita ng multidetector computed tomography // Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2011.

26. Xiangdong L., Yuanwu L., Hua Z. et al. Mga modelo ng hayop para sa pagsasaliksik ng atherosclerosis: isang pagsusuri // Protein Cell. 2011. Vol. 2. P. 189-201.

27. Russell J.C., Proctor S.D. Mga maliliit na modelo ng hayop ng cardiovascular disease: mga tool para sa pag-aaral ng mga tungkulin ng metabolic syndrome, dyslipidemia, at atherosclerosis // Cardiovasc. Pathol. 2006. Vol.15. P. 318-330.

28. Zaragoza C., Gomez-Guerrero C., Martin-Ventura J.L. et al. Mga Modelo ng Hayop ng Mga Sakit sa Cardiovascular // Journal ng Biomedicine at Biotechnology. 2011. doi:10.1155/2011/497841.

Natanggap ng editor 02.12.11

I. V. Menshikov, K. V. Fomina, L. V. Beduleva, V. G. Sergeev

Isang bagong pang-eksperimentong modelo ng murine ng atherosclerosis sa pamamagitan ng pagbabakuna sa mga low-density na lipoprotein ng katutubong tao

Ang pagbabakuna ng mga daga na may katutubong LDL ng tao ay humahantong sa anti-nLDL na autoimmune na reaksyon na sinamahan ng pagtaas sa mga antas ng LDL-C, pagbawas sa HDL-C, at isang epicardial at perivascular na pagtaas sa dami ng adipose tissue, kasama ang endothelial destruction at media disorder. . Ang mga resultang nakamit ay nagpapatunay sa hypothesis na ang autoimmune reaction sa nLDL ay ang sanhi ng atherosclerosis. Ang aming modelo ng murine ng atherosclerosis na sapilitan ng heterologous nLDL ay nagpaparami ng mga pangunahing metabolic at pathologic na tampok ng atherosclerosis ng tao at isang angkop na modelong pang-eksperimento ng sakit na ito.

Mga keyword: atheroma, atherosclerosis, autoimmunity, dyslipidemia, epicardial adipose tissue, katutubong low-density na lipoprotein, modelo ng daga ng atherosclerosis.

Menshikov Igor Viktorovich,

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Udmurt State University"

Email: [email protected]

Fomina Ksenia Vladimirovna, inhinyero

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Udmurt State University"

426034, Russia, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (gusali 1)

Email: [email protected]

Beduleva Lyubov Viktorovna,

Doktor ng Biological Sciences, Propesor

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Udmurt State University"

426034, Russia, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (gusali 1)

Email: [email protected]

Sergeev Valery Georgievich,

Doktor ng Biological Sciences, Propesor

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Udmurt State University"

426034, Russia, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (gusali 1)

Email: [email protected]

Menshikov I.V., doktor ng biology, propesor ng Udmurt State University

426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [email protected]

Fomina K.V., inhinyero ng Udmurt State University

426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [email protected]

Beduleva L.V., doktor ng biology, propesor ng Udmurt State University

426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [email protected]

Sergeev V.G., doktor ng biology, propesor ng Udmurt State University

426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [email protected]

Ang orihinal na kahulugan ng konsepto "atherosclerosis", iminungkahi ni Marchand noong 1904, ay bumaba sa dalawang uri lamang ng mga pagbabago: ang akumulasyon ng mga mataba na sangkap sa anyo ng mga mushy mass sa panloob na lining ng mga arterya (mula sa Greek athere - sinigang) at sclerosis mismo - isang connective tissue na pampalapot ng ang pader ng arterya (mula sa Greek scleras - matigas). Ang modernong interpretasyon ng atherosclerosis ay mas malawak at kasama ang ... "iba't ibang mga kumbinasyon ng mga pagbabago sa intima ng mga arterya, na ipinakita sa anyo ng focal deposition ng mga lipid, kumplikadong mga compound ng carbohydrate, mga elemento ng dugo at mga produkto na nagpapalipat-lipat dito, ang pagbuo ng connective tissue at calcium deposition” (kahulugan ng WHO).

Ang mga sclerotic vessel (ang pinakakaraniwang lokasyon ay ang aorta, mga arterya ng puso, utak, mas mababang mga paa't kamay) ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas ng density at pagkasira. Dahil sa pagbaba ng elastic properties, hindi nila sapat na mababago ang kanilang lumen depende sa pangangailangan ng isang organ o tissue para sa suplay ng dugo.

Sa una, ang functional inferiority ng sclerotically altered vessels, at, dahil dito, ang mga organo at tisyu, ay napansin lamang kapag ang pagtaas ng mga pangangailangan ay inilagay sa kanila, ibig sabihin, kapag ang pagtaas ng load. Ang karagdagang pag-unlad ng proseso ng atherosclerotic ay maaaring humantong sa pagbaba ng pagganap kahit na sa pahinga.

Ang isang malakas na antas ng proseso ng atherosclerotic, bilang isang panuntunan, ay sinamahan ng isang makitid at kahit na kumpletong pagsasara ng lumen ng mga arterya. Sa mabagal na sclerosis ng mga arterya sa mga organo na may kapansanan sa suplay ng dugo, ang mga atrophic na pagbabago ay nangyayari sa unti-unting pagpapalit ng functionally active parenchyma ng connective tissue.

Ang mabilis na pagpapaliit o kumpletong pagsasara ng lumen ng arterya (sa kaso ng trombosis, thromboembolism o pagdurugo sa plaque) ay humahantong sa nekrosis ng bahagi ng organ na may kapansanan sa sirkulasyon ng dugo, i.e. sa isang atake sa puso. Ang myocardial infarction ay ang pinaka-karaniwan at pinaka-mapanganib na komplikasyon ng atherosclerosis ng coronary arteries.

Mga modelong pang-eksperimento. Noong 1912, iminungkahi ni N. N. Anichkov at S. S. Khalatov ang isang paraan para sa pagmomodelo ng atherosclerosis sa mga kuneho sa pamamagitan ng pagpapakilala ng kolesterol sa loob (sa pamamagitan ng isang tubo o sa pamamagitan ng paghahalo nito sa regular na pagkain). Ang binibigkas na mga pagbabago sa atherosclerotic ay nabuo pagkatapos ng ilang buwan na may pang-araw-araw na paggamit ng 0.5 - 0.1 g ng kolesterol bawat 1 kg ng timbang ng katawan. Bilang isang patakaran, sinamahan sila ng isang pagtaas sa antas ng kolesterol sa serum ng dugo (3-5 beses kumpara sa paunang antas), na siyang batayan para sa pagpapalagay ng isang nangungunang pathogenetic na papel sa pagbuo ng atherosclerosis. hypercholesterolemia. Ang modelong ito ay madaling kopyahin hindi lamang sa mga kuneho, kundi pati na rin sa mga manok, kalapati, unggoy, at baboy.

Sa mga aso at daga na lumalaban sa pagkilos ng kolesterol, ang atherosclerosis ay muling ginawa ng pinagsamang epekto ng cholesterol at methylthiouracil, na pinipigilan ang thyroid function. Ang kumbinasyong ito ng dalawang salik (exogenous at endogenous) ay humahantong sa matagal at malubhang hypercholesterolemia (higit sa 26 mmol/l - 100 mg%). Ang pagdaragdag ng mantikilya at bile salts sa pagkain ay nakakatulong din sa pag-unlad ng atherosclerosis.

Sa mga manok (roosters), ang pang-eksperimentong atherosclerosis ng aorta ay bubuo pagkatapos ng pangmatagalang (4 - 5 buwan) na pagkakalantad sa diethylstilbestrol. Sa kasong ito, lumilitaw ang mga pagbabago sa atherosclerotic laban sa background ng endogenous hypercholesterolemia, na nagreresulta mula sa isang paglabag sa hormonal regulation ng metabolismo.

Etiology. Ang ibinigay na mga eksperimentong halimbawa, pati na rin ang mga obserbasyon ng kusang tao na atherosclerosis at ang epidemiology nito, ay nagpapahiwatig na ang prosesong ito ng pathological ay bubuo bilang isang resulta ng pinagsamang pagkilos ng isang bilang ng mga kadahilanan (kapaligiran, genetic, nutritional). Sa bawat indibidwal na kaso, isa sa kanila ang nauuna. May mga salik na nagdudulot ng atherosclerosis at mga salik na nakakatulong sa pag-unlad nito.

Naka-on kanin. 19.12 isang listahan ng mga pangunahing etiological factor (risk factor) ng atherogenesis ay ibinigay. Ang ilan sa kanila (heredity, kasarian, edad) ay endogenous. Ipinakikita nila ang kanilang epekto mula sa sandali ng kapanganakan (kasarian, pagmamana) o sa isang tiyak na yugto ng postnatal ontogenesis (edad). Ang iba pang mga kadahilanan ay exogenous. Ang katawan ng tao ay nakatagpo ng kanilang mga epekto sa iba't ibang yugto ng edad.

Ang papel na ginagampanan ng namamana na mga kadahilanan Ang paglitaw ng atherosclerosis ay nakumpirma ng istatistikal na data sa mataas na saklaw ng coronary heart disease sa mga indibidwal na pamilya, pati na rin sa magkatulad na kambal. Pinag-uusapan natin ang mga namamana na anyo ng hyperlipoproteinemia, mga abnormalidad ng genetic ng mga cellular receptor para sa lipoprotein.

Sahig. Sa edad na 40 - 80 taon, ang mga lalaki ay dumaranas ng atherosclerosis at myocardial infarction ng isang atherosclerotic na kalikasan nang mas madalas kaysa sa mga kababaihan (sa average na 3 - 4 na beses). Pagkatapos ng 70 taon, ang saklaw ng atherosclerosis sa mga kalalakihan at kababaihan ay halos pareho. Ito ay nagpapahiwatig na ang insidente ng atherosclerosis sa mga kababaihan ay nangyayari sa ibang pagkakataon. Ang mga pagkakaibang ito ay nauugnay, sa isang banda, na may mas mababang paunang antas ng kolesterol at ang nilalaman nito pangunahin sa maliit na bahagi ng non-atherogenic a-lipoproteins sa serum ng dugo ng mga kababaihan, at sa kabilang banda, na may anti-sclerotic na epekto ng mga babaeng sex hormone. Ang pagbaba sa pag-andar ng mga gonad dahil sa edad o para sa anumang iba pang dahilan (pag-alis ng mga ovary, ang kanilang pag-iilaw) ay nagdudulot ng pagtaas sa mga antas ng serum cholesterol at isang matalim na pag-unlad ng atherosclerosis.

Ipinapalagay na ang proteksiyon na epekto ng estrogens ay nabawasan hindi lamang sa regulasyon ng kolesterol sa serum ng dugo, kundi pati na rin sa iba pang mga uri ng metabolismo sa arterial wall, sa partikular na oxidative. Ang anti-sclerotic effect na ito ng estrogens ay nagpapakita ng sarili pangunahin na may kaugnayan sa coronary vessels.

Edad. Isang matalim na pagtaas sa dalas at kalubhaan ng mga atherosclerotic vascular lesyon dahil sa edad, lalo na kapansin-pansin pagkatapos ng 30 taon (tingnan ang. kanin. 19.12), nagbigay ng ideya sa ilang mananaliksik na ang atherosclerosis ay isang function ng edad at isang eksklusibong biological na problema [Davydovsky I.V., 1966]. Ipinapaliwanag nito ang pessimistic na saloobin sa isang praktikal na solusyon sa problema sa hinaharap. Karamihan sa mga mananaliksik, gayunpaman, ay naniniwala na ang mga pagbabago na nauugnay sa edad at atherosclerotic sa mga daluyan ng dugo ay iba't ibang anyo ng arteriosclerosis, lalo na sa mga huling yugto ng kanilang pag-unlad, ngunit ang mga pagbabago na nauugnay sa edad sa mga daluyan ng dugo ay nakakatulong sa pag-unlad nito. Ang epekto ng edad, na nagtataguyod ng atherosclerosis, ay nagpapakita ng sarili sa anyo ng mga lokal na pagbabago sa istruktura, physicochemical at biochemical sa arterial wall at pangkalahatang metabolic disorder (hyperlipemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia) at ang regulasyon nito.

Labis na nutrisyon. Ang mga pang-eksperimentong pag-aaral ni N. N. Anichkov at S. S. Khalatov ay iminungkahi ang kahalagahan ng etiological na papel sa paglitaw ng kusang atherosclerosis ng labis na nutrisyon, sa partikular, labis na paggamit ng mga taba sa pandiyeta. Ang karanasan ng mga bansang may mataas na antas ng pamumuhay ay nakakumbinsi na nagpapatunay na ang mas maraming pangangailangan sa enerhiya ay natutugunan sa pamamagitan ng mga taba ng hayop at mga pagkaing naglalaman ng kolesterol, mas mataas ang antas ng kolesterol sa dugo at ang saklaw ng atherosclerosis. Sa kabaligtaran, sa mga bansa kung saan ang mga taba ng hayop ay account para sa isang maliit na bahagi ng halaga ng enerhiya ng pang-araw-araw na diyeta (mga 10%), ang saklaw ng atherosclerosis ay mababa (Japan, China).

Alinsunod sa programa na binuo sa USA, batay sa mga katotohanang ito, ang pagbabawas ng paggamit ng taba mula 40% ng kabuuang calories hanggang 30% sa taong 2000 ay dapat mabawasan ang dami ng namamatay mula sa myocardial infarction ng 20 - 25%.

Stress. Ang insidente ng atherosclerosis ay mas mataas sa mga tao sa "nakababahalang mga propesyon," iyon ay, mga propesyon na nangangailangan ng matagal at matinding tensyon sa nerbiyos (mga doktor, guro, propesor, kawani ng administratibo, piloto, atbp.).

Sa pangkalahatan, ang saklaw ng atherosclerosis ay mas mataas sa populasyon ng lunsod kumpara sa populasyon sa kanayunan. Ito ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na sa isang malaking lungsod ang isang tao ay mas madalas na nakalantad sa mga impluwensya ng neurogenic stress. Kinumpirma ng mga eksperimento ang posibleng papel ng neuropsychic stress sa paglitaw ng atherosclerosis. Ang kumbinasyon ng isang high-fat diet na may nervous tension ay dapat ituring na hindi kanais-nais.

Pisikal na kawalan ng aktibidad. Ang isang laging nakaupo na pamumuhay at isang matalim na pagbaba sa pisikal na aktibidad (hypodynamia), na katangian ng mga tao sa ikalawang kalahati ng ika-20 siglo, ay isa pang mahalagang kadahilanan sa atherogenesis. Ang posisyon na ito ay sinusuportahan ng mas mababang saklaw ng atherosclerosis sa mga manwal na manggagawa at ang mas mataas na saklaw sa mga taong nakikibahagi sa gawaing pangkaisipan; mas mabilis na normalisasyon ng mga antas ng kolesterol sa serum ng dugo pagkatapos ng labis na paggamit nito mula sa labas sa ilalim ng impluwensya ng pisikal na aktibidad.

Ang eksperimento ay nagsiwalat ng binibigkas na mga pagbabago sa atherosclerotic sa mga arterya ng mga kuneho pagkatapos ilagay ang mga ito sa mga espesyal na kulungan, na makabuluhang nabawasan ang kanilang aktibidad sa motor. Ang kumbinasyon ng isang laging nakaupo at labis na nutrisyon ay nagdudulot ng isang partikular na panganib na atherogenic.

Pagkalasing. Ang impluwensya ng alkohol, nikotina, pagkalasing ng pinagmulan ng bakterya at pagkalasing na dulot ng iba't ibang mga kemikal (fluoride, CO, H 2 S, lead, benzene, mercury compound) ay mga salik din na nag-aambag sa pagbuo ng atherosclerosis. Sa karamihan ng mga pagkalasing napagmasdan, hindi lamang ang mga pangkalahatang karamdaman ng taba metabolismo na katangian ng atherosclerosis ay nabanggit, kundi pati na rin ang mga tipikal na dystrophic at infiltrative-proliferative na pagbabago sa arterial wall.

Arterial hypertension Tila, wala itong independiyenteng kahalagahan bilang isang kadahilanan ng panganib. Ito ay pinatunayan ng karanasan ng mga bansa (Japan, China), na ang populasyon ay madalas na dumaranas ng hypertension at bihira mula sa atherosclerosis. Gayunpaman, ang mataas na presyon ng dugo ay nagiging lalong mahalaga bilang isang kadahilanan na nag-aambag sa pag-unlad ng atherosclerosis.

kadahilanan sa kumbinasyon sa iba, lalo na kung ito ay lumampas sa 160/90 mm Hg. Art. Kaya, sa parehong antas ng kolesterol, ang saklaw ng myocardial infarction na may hypertension ay limang beses na mas mataas kaysa sa normal na presyon ng dugo. Sa isang eksperimento sa mga kuneho na ang pagkain ay dinagdagan ng kolesterol, ang mga pagbabago sa atherosclerotic ay mas mabilis na umuunlad at umabot sa mas malaking lawak laban sa background ng hypertension.

Mga karamdaman sa hormonal, mga sakit sa metaboliko. Sa ilang mga kaso, ang atherosclerosis ay nangyayari laban sa background ng mga nakaraang hormonal disorder (diabetes mellitus, myxedema, nabawasan ang pag-andar ng gonads) o metabolic disease (gout, labis na katabaan, xanthomatosis, namamana na mga anyo ng hyperlipoproteinemia at hypercholesterolemia). Ang etiological na papel ng mga hormonal disorder sa pagbuo ng atherosclerosis ay napatunayan din ng mga eksperimento sa itaas sa pang-eksperimentong pagpaparami ng patolohiya na ito sa mga hayop sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa mga glandula ng endocrine.

Pathogenesis. Ang mga umiiral na teorya ng pathogenesis ng atherosclerosis ay maaaring mabawasan sa dalawa, sa panimula ay naiiba sa kanilang mga sagot sa tanong: ano ang pangunahin at kung ano ang pangalawa sa atherosclerosis, sa madaling salita, ano ang sanhi at kung ano ang kinahinatnan - lipoidosis ng panloob lining ng arteries o degenerative-proliferative na pagbabago sa huli. Ang tanong na ito ay unang itinaas ni R. Virchow (1856). Siya ang unang sumagot dito, na itinuturo na "sa lahat ng mga kondisyon, ang proseso ay malamang na nagsisimula sa isang tiyak na pagluwag ng pangunahing sangkap ng connective tissue, kung saan ang panloob na layer ng mga arterya ay kadalasang binubuo."

Simula noon, nagsimula ang ideya ng paaralan ng mga pathologist ng Aleman at mga tagasunod nito sa ibang mga bansa, ayon sa kung saan, na may atherosclerosis, ang mga dystrophic na pagbabago sa panloob na lining ng pader ng arterya ay nagsimulang umunlad, at ang pagtitiwalag ng mga lipid at calcium salts ay pangalawang phenomenon. Ang bentahe ng konseptong ito ay nagagawa nitong ipaliwanag ang pagbuo ng kusang at pang-eksperimentong atherosclerosis kapwa sa mga kaso kung saan may binibigkas na mga karamdaman ng metabolismo ng kolesterol, at sa kanilang kawalan. Ang mga may-akda ng konseptong ito ay nagtatalaga ng pangunahing papel sa arterial wall, ibig sabihin, ang substrate na direktang kasangkot sa proseso ng pathological. "Ang Atherosclerosis ay hindi lamang at hindi masyadong isang salamin ng mga pangkalahatang metabolic na pagbabago (sa laboratoryo maaari pa nga silang maging mahirap makuha), ngunit sa halip ay isang hinango ng sariling istruktura, pisikal at kemikal na pagbabago ng substrate ng arterial wall... Ang Ang pangunahing kadahilanan na humahantong sa atherosclerosis ay tiyak na nakasalalay sa mismong arterial wall, sa istraktura nito at sa sistema ng enzyme nito" [Davydovsky I.V., 1966].

Sa kaibahan sa mga pananaw na ito, dahil ang mga eksperimento ng N.N. Anichkov at S.S. Khalatov, higit sa lahat salamat sa pananaliksik ng mga domestic at American na may-akda, ang konsepto ng papel sa pagbuo ng atherosclerosis ng pangkalahatang metabolic disorder sa katawan, na sinamahan ng hypercholesterolemia, hyper - at dyslipoproteinemia, ay matagumpay na nabuo. Mula sa puntong ito, ang atherosclerosis ay bunga ng pangunahing nagkakalat na paglusot ng mga lipid, sa partikular na kolesterol, sa hindi nagbabagong panloob na lining ng mga arterya. Ang mga karagdagang pagbabago sa vascular wall (ang mga phenomena ng mucoid edema, dystrophic na pagbabago sa fibrous na mga istraktura at mga elemento ng cellular ng subendothelial layer, mga produktibong pagbabago) ay bubuo dahil sa pagkakaroon ng mga lipid sa loob nito, i.e. sila ay pangalawa.

Sa una, ang nangungunang papel sa pagtaas ng antas ng mga lipid, lalo na ang kolesterol, sa dugo ay naiugnay sa nutritional factor (labis na nutrisyon), na nagbigay ng pangalan sa kaukulang teorya ng paglitaw ng atherosclerosis - nutritional. Gayunpaman, sa lalong madaling panahon kailangan itong dagdagan, dahil naging malinaw na hindi lahat ng mga kaso ng atherosclerosis ay maaaring ilagay sa isang sanhi ng kaugnayan sa nutritional hypercholesterolemia. Ayon kay teorya ng kumbinasyon N. N. Anichkova, sa pagbuo ng atherosclerosis, bilang karagdagan sa nutritional factor, endogenous disorder ng lipid metabolismo at regulasyon nito, mekanikal na epekto sa pader ng daluyan, mga pagbabago sa presyon ng dugo, pangunahin ang pagtaas nito, pati na rin ang mga dystrophic na pagbabago sa arterial wall mismo ay mahalaga. Sa kumbinasyong ito ng mga sanhi at mekanismo ng atherogenesis, ang ilan (nutritional at/o endogenous hypercholesterolemia) ay gumaganap ng papel ng isang paunang kadahilanan. Ang iba ay maaaring magbigay ng mas mataas na supply ng kolesterol sa pader ng sisidlan o bawasan ang paglabas nito mula dito sa pamamagitan ng mga lymphatic vessel.

Sa dugo, ang kolesterol ay nakapaloob sa chylomicrons (pinong mga particle na hindi natutunaw sa plasma) at lipoproteins - supramolecular heterogenous complexes ng triglycerides, cholesterol esters (core), phospholipids, cholesterol at mga partikular na protina (apoproteins: APO A, B, C, E) , na bumubuo ng ibabaw na layer. Mayroong ilang partikular na pagkakaiba sa pagitan ng lipoprotein sa laki, core-to-shell ratio, qualitative composition at atherogenicity.

Apat na pangunahing praksyon ng plasma lipoprotein ng dugo ang natukoy depende sa density at electrophoretic mobility.

Kapansin-pansin ang mataas na nilalaman ng protina at mababang nilalaman ng lipid sa maliit na bahagi ng mga high-density na lipoprotein (HDL - α-lipoproteins) at, sa kabaligtaran, ang mababang nilalaman ng protina at mataas na nilalaman ng lipid sa mga fraction ng chylomicrons, napakababang-density na lipoprotein (VLDL). - pre-β-lipoproteins ) at low-density lipoproteins (LDL - β-lipoproteins).

Kaya, ang mga plasma lipoprotein ng dugo ay naghahatid ng kolesterol at triglycerides na na-synthesize at nakuha mula sa pagkain sa mga lugar kung saan ginagamit at imbakan ng mga ito.

Ang HDL ay may antiatherogenic na epekto sa pamamagitan ng reverse transport ng kolesterol mula sa mga selula, kabilang ang mula sa mga daluyan ng dugo, patungo sa atay na may kasunod na paglabas mula sa katawan sa anyo ng mga acid ng apdo. Ang natitirang mga fraction ng lipoproteins (lalo na ang LDL) ay atherogenic, na nagiging sanhi ng labis na akumulasyon ng kolesterol sa vascular wall.

SA mesa 5 Ang pag-uuri ng pangunahin (genetically determined) at pangalawang (nakuha) hyperlipoproteinemia na may iba't ibang antas ng kalubhaan ng atherogenic na aksyon ay ibinigay. Tulad ng sumusunod mula sa talahanayan, ang pangunahing papel sa pagbuo ng mga pagbabago sa atheromatous sa mga daluyan ng dugo ay nilalaro ng LDL at VLDL, ang kanilang pagtaas ng konsentrasyon sa dugo, at labis na pagpasok sa vascular intima.

Ang labis na transportasyon ng LDL at VLDL sa vascular wall ay nagreresulta sa pagkasira ng endothelial.

Alinsunod sa konsepto ng mga Amerikanong mananaliksik na sina I. Goldstein at M. Brown, ang LDL at VLDL ay pumapasok sa mga selula sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga partikular na receptor (APO B, E-glycoprotein receptors), pagkatapos nito ay nakukuha sila ng endocytically at pinagsama sa mga lysosome. Sa kasong ito, ang LDL ay nahahati sa mga protina at cholesterol ester. Ang mga protina ay pinaghiwa-hiwalay sa mga libreng amino acid, na umaalis sa selula. Ang mga ester ng kolesterol ay sumasailalim sa hydrolysis upang bumuo ng libreng kolesterol, na pumapasok sa cytoplasm mula sa mga lysosome at pagkatapos ay ginagamit para sa iba't ibang layunin (pagbuo ng lamad, synthesis ng mga steroid hormone, atbp.). Mahalaga na ang kolesterol na ito ay pumipigil sa synthesis nito mula sa mga endogenous na mapagkukunan, sa labis na ito ay bumubuo ng "mga reserba" sa anyo ng mga cholesterol esters at fatty acid, ngunit, pinaka-mahalaga, sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback ay pinipigilan nito ang synthesis ng mga bagong receptor para sa atherogenic lipoproteins at ang kanilang karagdagang pagpasok sa selda. Kasama ang regulated receptor-mediated na mekanismo ng LP transport, na nagsisiguro sa mga panloob na pangangailangan ng mga cell para sa kolesterol, ang interendothelial transport ay inilarawan, pati na rin ang tinatawag na unregulated endocytosis, na transcellular, kabilang ang transendothelial vesicular transport ng LDL at VLDL na may kasunod na exocytosis (sa intima ng mga arterya mula sa endothelium, macrophage, makinis na mga selula ng kalamnan).

Isinasaalang-alang ang mga nakasaad na ideya mekanismo ng paunang yugto ng atherosclerosis, na nailalarawan sa pamamagitan ng labis na akumulasyon ng mga lipid sa intima ng mga arterya, ay maaaring sanhi ng:

1. Genetic anomalya ng receptor-mediated endocytosis ng LDL (kawalan ng mga receptor - mas mababa sa 2% ng pamantayan, isang pagbawas sa kanilang bilang - 2 - 30% ng pamantayan). Ang pagkakaroon ng naturang mga depekto ay natagpuan sa familial hypercholesterolemia (type II A hyperbetalipoproteinemia) sa homo- at heterozygotes. Isang linya ng mga kuneho (Watanabe) na may namamana na depekto sa mga receptor ng LDL ay pinalaki.

2. Overload ng receptor-mediated endocytosis sa alimentary hypercholesterolemia. Sa parehong mga kaso, mayroong isang matalim na pagtaas sa unregulated endocytotic uptake ng mga particle ng gamot sa pamamagitan ng endothelial cells, macrophage at makinis na mga cell ng kalamnan ng vascular wall dahil sa matinding hypercholesterolemia.

3. Pagpabagal sa pag-alis ng mga atherogenic lipoprotein mula sa vascular wall sa pamamagitan ng lymphatic system dahil sa hyperplasia, hypertension, at mga pagbabago sa pamamaga.

Ang isang makabuluhang karagdagang punto ay ang iba't ibang mga pagbabagong-anyo (pagbabago) ng mga lipoprotein sa dugo at vascular wall. Pinag-uusapan natin ang pagbuo sa ilalim ng mga kondisyon ng hypercholesterolemia ng mga autoimmune complex ng LP - IgG sa dugo, natutunaw at hindi matutunaw na mga complex ng LP na may glycosaminoglycans, fibronectin, collagen at elastin sa vascular wall (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

Kung ikukumpara sa mga katutubong gamot, ang paggamit ng mga binagong gamot sa pamamagitan ng mga intimal na selula, pangunahin ang mga macrophage (sa pamamagitan ng mga hindi kinokontrol na receptor ng kolesterol), ay tumataas nang husto. Ito ang pinaniniwalaang dahilan ng pagbabago ng mga macrophage sa tinatawag na foam cells, na bumubuo sa morphological na batayan. mga yugto ng lipid stain at sa karagdagang pag-unlad - atherom. Ang paglipat ng mga macrophage ng dugo sa intima ay sinisiguro ng monocyte chemotactic factor, na nabuo sa ilalim ng impluwensya ng LP at interleukin-1, na inilabas mula sa mga monocytes mismo.

Sa huling yugto, sila ay nabuo fibrous plaques bilang tugon ng makinis na mga selula ng kalamnan, fibroblast at macrophage sa pinsala, na pinasigla ng mga kadahilanan ng paglago ng mga platelet, mga endothelial cell at makinis na mga selula ng kalamnan, pati na rin ang yugto ng mga kumplikadong sugat - calcification, pagbuo ng thrombus at iba pa. ( kanin. 19.13).

Ang mga konsepto sa itaas ng pathogenesis ng atherosclerosis ay may kanilang mga lakas at kahinaan. Ang pinakamahalagang bentahe ng konsepto ng pangkalahatang metabolic disorder sa katawan at pangunahing lipoidosis ng arterial wall ay ang pagkakaroon ng isang eksperimentong modelo ng kolesterol. Ang konsepto ng pangunahing kahalagahan ng mga lokal na pagbabago sa arterial wall, sa kabila ng katotohanan na ito ay ipinahayag higit sa 100 taon na ang nakalilipas, ay wala pang nakakumbinsi na eksperimentong modelo.

Tulad ng makikita mula sa itaas, sa pangkalahatan maaari silang umakma sa bawat isa.

Noong 1912, iminungkahi ni N. N. Anichkov at S. S. Khalatov ang isang paraan para sa pagmomodelo ng atherosclerosis sa mga kuneho sa pamamagitan ng pagpapakilala ng kolesterol sa loob (sa pamamagitan ng isang tubo o sa pamamagitan ng paghahalo nito sa regular na pagkain). Ang binibigkas na mga pagbabago sa atherosclerotic ay nabuo pagkatapos ng ilang buwan na may pang-araw-araw na paggamit ng 0.5 - 0.1 g ng kolesterol bawat 1 kg ng timbang ng katawan.

Bilang isang patakaran, sinamahan sila ng isang pagtaas sa mga antas ng kolesterol sa suwero ng dugo (3-5 beses kumpara sa paunang antas), na siyang batayan para sa pagpapalagay ng isang nangungunang pathogenetic na papel sa pagbuo ng atherosclerosis-hypercholesterolemia. Ang modelong ito ay madaling kopyahin hindi lamang sa mga kuneho, kundi pati na rin sa mga manok, kalapati, unggoy, at baboy.

Sa mga aso at daga na lumalaban sa pagkilos ng kolesterol, ang atherosclerosis ay muling ginawa ng pinagsamang epekto ng cholesterol at methylthiouracil, na pinipigilan ang thyroid function. Ang kumbinasyong ito ng dalawang salik (exogenous at endogenous) ay humahantong sa matagal at malubhang hypercholesterolemia (higit sa 26 mmol/l - 100 mg%). Ang pagdaragdag ng mantikilya at bile salts sa pagkain ay nakakatulong din sa pag-unlad ng atherosclerosis.

Sa mga manok (roosters), ang pang-eksperimentong atherosclerosis ng aorta ay bubuo pagkatapos ng pangmatagalang (4 - 5 buwan) na pagkakalantad sa diethylstilbestrol. Sa kasong ito, lumilitaw ang mga pagbabago sa atherosclerotic laban sa background ng endogenous hypercholesterolemia, na nagreresulta mula sa isang paglabag sa hormonal regulation ng metabolismo.

Higit pa sa paksa Mga modelong pang-eksperimento:

1. 4.2. Mga pangunahing probisyon ng modelo ng oxygen-peroxide ng "kusang" malignancy
2. Desympatization ng puso sa mga modelo ng huling yugto ng klinikal na sakit na Parkinson
3. Mga modelong pang-eksperimento. Talamak (nagkakalat) na glomerulonephritis.
4. Modelo ng sakit sa neuropathic sa pag-iniksyon ng mga selula ng tumor sa mga istruktura ng buto
5. Kabanata 3. EXPERIMENTAL ASSESSMENT NG MGA PANGUNAHING LINK SA PATHOGENESIS NG CHEMORADIATORY ORAL MUCOSITIS KAPAG NAGMOMODEL ANG MGA ITO SA MALIIT NA LABORATORY NA HAYOP