Разрабатывая общие подходы использования в фармакотерапии конкретных лекарственных препаратов, необходимо учитывать, что различные виды лекарственных форм имеют различную биодоступность. Если всасывание лекарственного вещества зависит в основном от его физико-химических свойств, то биодоступность - в значительной степени от свойств лекарственной формы. В связи с этим важное клиническое значение приобретает понятие эквивалентности и биодоступности лекарственных препаратов.

Фармацевтическая (химическая) эквивалентность лекарственных препаратов означает, что они содержат одинаковое количество данного активного вещества и соответствуют действующим стандартам, тогда как их неактивные компоненты могут различаться.

Понятие биоэквивалентности относится к химически эквивалентным препаратам, при введении которых одному пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное соединение в одинаковых концентрациях.

Понятие терапевтической эквивалентности относится к лекарственным препаратам, которые при введении одному пациенту в равных дозах и по одинаковой схеме обнаруживают практически одинаковую терапевтическую эффективность или токсичность; при этом данные препараты могут быть небиоэквивалентными.

Представление об эффективности лекарственного препарата всегда связывают с его биодоступностью . Количественной характеристикой, определяющей биодоступность лекарственных препаратов (по определению FDA), является скорость и степень накопления лекарственных веществ в месте их предполагаемого действия. Однако получить образцы тканей и исследовать их на содержание лекарственных веществ в эксперименте невозможно. Поэтому о биодоступности лекарственной субстанции судят по ее концентрации в крови. На практике определяют абсолютную и относительную биодоступности.

Абсолютной биологической доступностью является отношение (в %) количества всосавшегося лекарственного вещества, введенного в виде пероральной или другой лекарственной формы, к количеству всосавшегося

того же вещества, в той же дозе, но в виде внутривенной инфузии или инъекции, обеспечивающих 100% биодоступность.

Относительная биодоступность лекарственного вещества может быть измерена путем сравнения площадей под фармакокинетическими кривыми, характеризующими концентрацию вещества в сыворотке крови обоих лекарственных препаратов при тождественном способе их введения, например пероральном или ректальном. Биодоступность оценивается по концентрации лекарственного вещества в крови или в моче, если вещество выделяется из организма в неизмененном состоянии.

Если лекарственные препараты имеют одинаковую биодоступность в тождественных условиях, их считают биоэквивалентными .

По мнению FDA, препараты могут быть биоэквивалентными, несмотря на различия в скорости и степени всасывания (когда скорость всасывания не является решающей характеристикой для достижения эффективной концентрации активного вещества в организме или является несущественной для проявления терапевтического эффекта препарата). В отдельных случаях скорость всасывания действующего вещества из лекарственных препаратов может влиять на эффективность лечения. С одной стороны, при медленном всасывании концентрация вещества в крови может быть ниже минимальной терапевтической, что не обеспечивает желаемого лечебного эффекта, а с другой - при слишком быстром всасывании она может сильно превышать порог допустимой концентрации, что вызывает нежелательные побочные эффекты, или оказывается токсичной. Поэтому лекарственные препараты, характеризующиеся незначительной разницей между минимально эффективной и максимально переносимой дозами вещества, будут биоэквивалентными в том случае, если и степень, и скорость их всасывания будут одинаковыми.

Проблема биодоступности приобретает особую остроту, когда лекарственные препараты предназначены для приема внутрь. С позиции клинической фармации важное значение имеет различие биодоступности одного вещества из различных видов лекарственных форм. Ее определение затрудняется в невозможности учета всех индивидуальных особенностей пациента и различных свойств лекарственных форм. При пероральном приеме препаратов лекарственное вещество, прежде чем попасть в системный кровоток, претерпевает целый ряд превращений и достигает места назначения в меньшем количестве, что и обуславливает низкую его биодоступность (например, норэпинефрин, тестостерон, фенацетин и др.). Причинами низкой биодоступности вещества могут быть недостаточное время его пребывания в ЖКТ, а также возрастные, половые и генетически обусловленные различия, разная активность пациента, наличие стрессовых ситуаций, наличие тех или иных болезней и т. д. Биодоступность вещества уменьшается и под действием многочисленных факторов, .

Особые проблемы возникают при продолжительной терапии, когда больного, адаптировавшегося к одному виду лекарственной формы, переводят на другую, неэквивалентную. В этом случае может снизиться уровень эффективности терапии, возникнуть токсические эффекты. Такие случаи известны при замене лекарственных препаратов дигоксина, фенитоина и др.

Иногда удается достичь терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, несмотря на различия их биодоступности. Например, различие между терапевтической и токсической концентрациями бензилпенициллина велико, поэтому колебания его концентрации в крови, обусловленные разной биодоступностью лекарственных препаратов, могут существенно не сказываться на их терапевтической эффективности или безопасности. Напротив, для лекарственных препаратов с относительно небольшим различием между терапевтической и токсической концентрациями разница в биодоступности имеет большое значение.

Поскольку терапевтический эффект, его продолжительность и выраженность обуславливается временной зависимостью концентрации лекарственного вещества в плазме крови, обычно учитывают три параметра - максимальную концентрацию вещества в крови, время ее достижения и площадь под кривой, полученной в координатах концентрация-время.

Из рисунка видно, что концентрация вещества в крови возрастает с увеличением скорости и степени его всасывания и достигает максимума, когда скорость выделения вещества из организма становится равной скорости всасывания. Чем медленнее происходит всасывание вещества, тем позже достигается его максимальная концентрация.

Однако оценка биодоступности с учетом данных о максимальной концентрации лекарственного вещества в крови может оказаться недостаточно точной, поскольку с поступлением вещества в системный кровоток начинается его элиминация. Время достижения максимальной концентрации зависит от скорости всасывания вещества и служит показателем этой скорости. Наиболее важным показателем биодоступности является площадь под кривой зависимости концентрации (ПКК) от времени. Она прямо пропорциональна общему содержанию неизмененного вещества в плазме крови. Для определения ПКК осуществляют забор крови до полной элиминации вещества. Два лекарственных препарата, имеющие идентичные кривые скорости и степени абсорбции можно считать биоэквивалентными. Если препараты имеют одинаковые ПКК, но различаются по форме кривых зависимости концентрации от времени, их считают эквивалентными по степени абсорбции, но различающимися по ее скорости.

Определение биодоступности при многократном введении лекарственного препарата предпочтительнее. ПКК измеряют в один из промежутков между двумя последовательными введениями. Более точные усредненные результаты получаются при определении биодоступности в течение суток. Если лекарственное вещество экскретируется с мочой (в основном в неизмененном виде), то его биодоступность можно оценить, определив общее количество в течение времени, равного 7-10 периодам полужизни вещества. Более точное определение биодоступности возможно при исследовании крови и мочи одновременно.

Таким образом, биодоступность и биоэквивалентность являются важнейшими показателями качества лекарственных препаратов при характеристике их терапевтических возможностей.

С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отличающегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильностью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное вещество должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологической целью является фермент или рецептор на поверхности клетки.

Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы про- извести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается уравнением ферментативной реакции Михаэлиса-Ментен.

Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с ограничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологии. Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими факторами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации.

Таким образом, биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конечном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производств и хранении.

Как выше упоминалось, существует 2 класса лекарственных препаратов по месту их нанесения или употребления:

1. Энтеральные (растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, гели, порошки, гранулы, капсулы, таблетки).

2. Парентеральные:

2.1. Инъекции (растворы, суспензии, эмульсии):

Подкожные;

Внутримышечные;

Внутривенные.

2.2. Ректальные: суппозитории, мази, кремы, порошки, растворы.

2.3. Наружные: мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, растворы, аэрозоли.

2.4. Дыхательные: аэрозоли (растворы, суспензии, эмульсии, порошки), ингаляции, газы.

2.5. Препараты для носа: растворы, ингаляции.

2.6. Лекарственные формы для глаз: растворы, мази, эмульсии.

2.7. Препараты для ушей: растворы, суспензии, мази, эмульсии.

2.8. Влагалищные: суппозитории, мази, кремы, растворы, аэрозоли, пены, таблетки, капсулы.

Каждый из способов применения отличается путем прохождения лекарственного средства (ЛС) через защитные барьеры организма и определяется последовательностью стадий перехода лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы.

4.1. ВСАСЫВАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

Всасывание - это процесс поступления действующего вещества (ДВ) из места введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-химических свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через ряд физиологических барьеров. Рассмотрим подробно механизмы всасывания (поступления) ДВ лекарственных препаратов.

4.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ; БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Рассмотрим, каким путем достигается лечебный эффект. Действие ЛВ наступает после прохождения следующих стадий:

1. Высвобождение ЛВ из лекарственной формы (таблетки, суппозитория, мази и др.).

2. Переход ЛВ в биологическую жидкость и его всасывание (рис.

4.1, 4.2).

3. Распределение ЛВ между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей.

4. Поступление молекул ЛВ в целевой орган (клетку) и связывание с белком-мишенью.

Организм человека является совершенным устройством, позволяющим защитить себя от повреждения чужеродными веществами. Природа предусмотрела 3 барьера, ограничивающих поступление химических веществ:

1. Селективная проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта.

2. Разрушение чужеродных молекул гепатоцитами печени.

3. Селективная проницаемость гистогематической системы.

Рис. 4.1. Схема поступления лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток:

1 - печень; 2 - желудок; 3 - печеночная артерия; 4 - желчный пузырь; 5 - поджелудочная железа; 6 - почка; 7 - ствол портальной вены; 8 - кишечник

Рис. 4.2. Первый барьер всасывания вещества - кишечник. Структура кишечника:

1 - железы; 2 - кровеносные сосуды; 3 - железы в субмукозе; 4 - стенка мукозы; 5 - эпителий; 6 - наружный слой эпителия; 7 - мукозная мембрана; 8 - ворсинки; 9 - кишечник; 10 - субмукоза; 11 - тонкий кишечник; 12 - двенадцатиперстная кишка; 13 - поперечная кишка; 14 - тощая кишка; 15 - нисходящая кишка; 16 - прямая кишка; 17 - анус; 18 - серозный слой; 19-21 - мышечные волокна

ЛС при пероральном приеме сначала поступает в желудок, где находится в течение около 1 ч в среде желудочного сока при рН около 2-3. Это приводит к разрушению кислотонеустойчивых лекарственных средств. Затем вещества попадают в кишечник.

Слизистая оболочка кишечника имеет бархатистую поверхность, образованную мельчайшими выростами - кишечными ворсинками, длина которых составляет ~0,2-1,2 мм. Наличие складок и мно- гочисленных (~4-5 млн) ворсинок на их поверхности обусловливает громадную площадь поверхности слизистой оболочки тонкой кишки. Это способствует эффективному пристеночному (мембранному) всасыванию ЛВ. Поверхность ворсинок образована одним слоем клеток эпителия тонкой кишки. Ворсинки имеют хорошо раз- витую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. В кровеносные и

лимфатические сосуды ворсинки всасываются ЛВ и затем поступают в портальную вену (рис. 4.3). Барьером на пути лекарств в кишечнике является селективное всасывание и разрушение части веществ пище- варительными ферментами.

Затем через воротную вену ЛВ попадает в печень (см. рис. 4.3). Печень - это самый большой внутренний орган, выполняющий в организме жизненно важные функции. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, пищеварении, синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма субстанций, кроветворении и осуществлении ряда других функций.

В ворота печени входят собственная печеночная артерия и воротная вена. Воротная вена несет венозную кровь от желудка, тон-

Рис. 4.3. Второй защитный барьер прохождения лекарственного средства - печень:

А - схематическая диаграмма печеночной дольки; Б - поперечный разрез печеночной доли; 1 - желчный проток; 2 - портальная (воротная) вена; 3 - артерия; 4 - купферовские клетки; 5 - канальцы; 6 - центральная вена; 7 - клетки печени; 8 - синусоиды

кой кишки и толстой кишки, поджелудочной железы и селезенки. Собственная печеночная артерия несет артериальную кровь. В печени артерия и воротная вена разветвляются до междольковых артерий и междольковых вен. Они располагаются между дольками печени (гепатоциты) вместе с желчными междольковыми проточками. Гепатоциты по форме напоминают многогранник диаметром ~10- 30 мкм. На поверхности мембраны гепатоцита имеется множество микроворсинок. Здесь происходит фильтрация и очистка крови от неблагоприятных факторов и лекарственных веществ, которые выводятся в состав желчи. Именно ферментные системы гепатоцита разрушают и выводят из крови большинство лекарственных веществ (см. рис. 4.3.)

За сутки гепатоцитами печени непрерывно образуется 1000- 1800 мл желчи (15 мл на 1 кг массы тела). Это печеночная желчь, кото- рая выводится в полость двенадцатиперстной кишки. Как продукт экскреции желчь является субстратом, в составе которого из организма выводятся конечные продукты метаболизма, в частности желчные кислоты, холестерол и желчные пигменты. Кроме эндогенных веществ, желчь может содержать и экзогенные вещества. С желчью из организма удаляются многие ЛВ, токсины и избыток некоторых веществ (медь, цинк, ртуть и др.).

Прохождение веществ через печень сопровождается многочисленными биохимическими реакциями. Оставшиеся вещества поступают в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие и, как следствие, в системный кровоток. Если ЛС снова попадает в печень, то происходит дополнительное его разрушение.

Остаток лЛВ поступает в кровеносные сосуды (системный кровоток).

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Естественно, что в его распределении в организме бoльшoе значение имeeт интенсивность кровоснабжения органов и тканей.

При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, печень, почки, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой вoднoй фазе организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с oднoй стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и(или) органам. Однако действие ЛВ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство ЛВ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Доказано, что подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т.е. барьер между кровью и клеткамимишенями.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров - собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, кoтopые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое. Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость - кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров лeгко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер (рис. 4.4) - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров, локализованных в дpyгих областях организма, отсутствием в их стенке каналов (пор), обусловливающих про- хождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, кoтopые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охва- тывают отростки астроцитов (астроциты - разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани. Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг

Рис. 4.4. Схема поступления лекарственных средств из сосудов в межклеточное пространство. Гематоэнцефалический барьер:

А - контролируемое прохождение ионов и молекул через барьер эндотелиальной оболочки мембраны эндотелия сосудов; Б - нейроцеллюлярный контроль тонуса мышечной оболочки в отношении проницаемости по ионам и молекулам лекарственных веществ; 1 - клетки эндотелия; 2 - ионы и молекулы; 3 - эндотелиальная оболочка; 4 - фиброзная оболочка и астроциты; 5 - мышечная оболочка

водорастворимых ЛС, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга.

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барь- ер посредством простой диффузии. В результате ЛВ проникают в межклеточное пространство, а затем, преодолев барьер клеточной мембраны посредством диффузии или активного транспорта, непосредственно в клетку.

В клетках ЛС накапливается в местах расположения определенных ферментов, реагирует с ключевыми молекулами (рис. 4.5), изменяя их структуру, влияя на биохимические процессы. Например, молекула лизиноприла, присоеденяясь к ангиотензинпревращающему ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления.

Рис. 4.5. Схема взаимодействия вещества (лизиноприл) с молекулой-мишенью (ангиотензинпревращающий фермент) Lisinopril (Prinivil, Zestril) bound to ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 551-554)

Таким образом, действие ЛВ на организм является чрезвычайно сложным процессом, эффективность которого зависит от множества факторов, начиная от структуры молекулы вещества и заканчивая видом и технологией изготовления лекарственной формы.

4.3. БИОДОСТУПНОСТЬ

Биодоступность отражает количество неизмененного ДВ, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства. Определяют путем срав- нительного изучения динамики концентраций ЛВ в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.

При внутривенном введении биодоступность различных ЛВ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера.

К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции ЛВ.

Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства ЛВ, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др.

Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны (см. рис. 4.1). Высвобождение ЛВ определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях.

Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче. Например, абсолютную биодоступность можно определить, сравнивая концентрации какого-либо ЛВ в плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность

можно также определить, сопоставляя концентрации ЛВ, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной.

Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и при внедрении новых ЛС и препаратов.

На биодоступность ЛС влияют следующие факторы:

- путь введения препарата (энтеральный, парентеральный);

- особенности организма больного;

- биофармацевтические факторы (структура ЛВ, состав лекарственной формы, особенности технологии производства).

Динамика изменения концентрации любого ЛВ характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис. 4.6).

Рис. 4.6. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови

4.4. ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ

Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарата в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, введенного внутривенно.

Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения ЛС. Относительную биодоступность используют для сравнения различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии про- изводства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм.

Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле:

4.5. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Эквивалентность - общий термин естествознания, обозначающий соответствие одних и тех же параметров одних объектов другим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологическая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевтического действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих.

Оценка биологической эквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ЛС проводится по методическим указаниям, утвержденным МЗ РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием ДВ от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно

меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.

Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС по следующим критериям:

Статистически одинаковые площади под концентрационной кривой (рис. 4.7);

Геометрические характеристики кривой «концентрация действующего вещества - время», в том числе: максимальная концентрация (см. рис. 4.7), время достижения максимальной кон- центрации (см. рис. 4.7).

Дополнительно динамику биодоступности оценивают по:

Максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: С пах; C min ; Css; Ct;

Времени:

Достижения максимальной концентрации действующего ве- щества

Полувыведения ЛС Xs;

Периода, в течение которого концентрация ЛС превышает среднюю концентрацию Xss;

Рис. 4.7. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови:

С тах - максимальная концентрация; t max - время достижения максимальной концентрации; AUC - площадь под кривой «концентрация - время»

. периода, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от С тах.

На рис. 4.8 2 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) ЛВ хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

Рис. 4.8. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах:

МЭК - минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б

Лекарственная форма 1 оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК.

На рис. 4.9. 2 кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС.

При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает

Рис. 4.9. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг:

Площади под кривыми AUC A = 334,4 (мкг/мл) ? ч; AUC B = 334,2 (мкг/мл) ? ч; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б

токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.

На рис. 4.9 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 3 ч.

ЛВ является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное дейст- вие при использовании лекарственной формы 1 через 1 ч, а лекарственной формы 2 - только через 3 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжи- тельности сна.

4.6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям ГФ, содержащих равные количества одного и того же ЛВ в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами.

4.7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

В настоящее время рассматриваются следующие фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность ЛС:

Вид лекарственной формы и пути ее введения;

Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество;

Химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.);

Физическое состояние ЛВ (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);

Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.

4.7.1. Вид лекарственной формы

Этот фактор является решающим при назначении лекарственного препарата врачом и выборе лекарственной формы препарата безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае когда

требуется мгновенное действие ЛВ, более рационально использовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия ЛВ.

4.7.2. Влияние вспомогательных веществ, их природа, физическое состояние, количество

Вспомогательные вещества не только определяют вид и характеристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения ЛС из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм больного человека.

Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффективность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4.10).

Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао, - не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4.10, кривая 1).

Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5) позволяет создать в крови кроликов

Рис. 4.10. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ:

1 - без ПАВ (контроль); 2 - с сорбитанолеатом; 3 - с натрия лаурилсульфатом; 4 - с эмульсионным воском; 5 - с твином-80

терапевтические концентрации антибиотиков (выше 20 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие.

Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с ЛВ и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовые силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию ЛВ.

Другим наглядным примером является использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приво- дит к получению раствора, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях.

Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта.

4.7.3. Химическая природа лекарственного вещества

Обычно химическая природа ЛВ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает ЛВ (соль, кислоту и т.д.) и форму.

Провизор-технолог в своей практической деятельности обязательно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды.

Например, соли всегда лучше растворяются в полярных растворителях, более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисля-

ются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу ЛВ, ее влияние на совместимость и стабильность.

4.7.4. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие

или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.)

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ. При тонком измельчении ЛВ лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении ЛВ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрезмерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабильности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салициловой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ.

4.7.5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы

Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффектив- ность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа кон- тактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажной

такая операция, как порядок смешивания растворов, может определять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпадению осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дозирования.

Важную роль в эффективности медикаментозного лечения играют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органо- лептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами.

В 1990-е годы в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали ЛВ, больные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример наглядно показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам провизор, их отпустивший, должен хорошо выглядеть (элегантная одежда, коротко остриженные ногти, минимум косметики, приветливое выражение лица).

Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фармацевтическим факторам, от которых в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении.

Контрольные вопросы

1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?

2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?

3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?

4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?

5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?

6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?

7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?

8. Какие факторы с точки зрения биофармации обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?

Тесты

1. Биофармация решает вопрос:

1. Как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат?

2. Как получить стабильный при производстве, хранении и применении лекарственный препарат?

3. Как получить соответствующий требованиям контрольно-разрешительной системы Минздрава РФ лекарственный препарат?

2. Биодоступность отражает:

1. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.

2. Количество действующего вещества, достигающего системного кровотока.

3. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно его метаболитов.

3. Биодоступность определяют:

1. Путем изучения динамики концентрации лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой лекарственной формы.

2. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и/или в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.

3. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и в моче.

4. При внутривенном введении биодоступность оказывается равной:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. На биодоступность влияют следующие факторы:

1. Путь введения препарата.

2. Особенности организма больного.

3. Способ получения лекарственного вещества.

4. Биофармацевтические факторы.

6. Относительная биодоступность:

1. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при различных способах введения лекарственных средств.

2. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения лекарственных средств.

3. Используется для сравнения различных серий препаратов при изменении технологии производства.

4. Используется для сравнения препаратов, выпущенных различными производителями.

7. Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям Государственной фармакопеи, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся:

1. Методом изготовления.

2. Фирмой-производителем.

3. Используемыми вспомогательными веществами.

8. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарственных средств:

1. Вид лекарственной формы и пути ее введения.

2. Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество.

3. Химическая природа лекарственного вещества.

4. Физическое состояние лекарственного вещества.

5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.

Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при измене

нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

Безусловно, что на все эти вопросы может дать ответ только новая наука - а именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Это самостоятельная наука со своим предметом и задачами исследования. Почему она выделилась в самостоятельный предмет? Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных. Например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку.

Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных средств. Появилась лавина препаратов, создавших своеобразные лекарственные джунгли. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор нужного средства даже в одной группе лекарственных препаратов, мешает врачу сориентироваться на оптимальное для конкретного больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.

В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т. д.). С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.

Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой дает наиболее выраженный терапевтический эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного.

2) Определение наиболее подходящих для него лекарственных форм и режима их применения.

3) Выбор пути введения препарата.

4) Мониторное наблюдение за действием препарата.

Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата в крови на мониторе. Изучаются все другие аспекты фармакокинетики.

5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.

6) Передача накопленных знаний путем обучения.

7) Организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)1.

2) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Обычно механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных, так как почти всегда они одинаковы у животных и человека. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Механизмов действия лекарственных средств много, но все их условно можно свести в 2 группы.

Первая группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфицеские рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

Вторая группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы. Здесь прежде всего можно указать действие лекарственных средств на специфические ферменты их физико-химическое воздействие на мембраны клеток и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.

В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести

случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

Разберем основные, чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней

активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.

2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ

КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют на доступные ключевые механизмы билогических реакций, то есть на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.

Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.

Самые слабые связи - вандерваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).

Биодоступность лекарственных средств

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание - преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток и межклеточных щелей. В кишечнике барьер между внешней и внутренней средой организма состоит из одного слоя эпителия, при всасывании с поверхности кожи лекарственные средства преодолевают несколько клеточных слоев. Различают следующие варианты трансмембранного транспорта: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, поэтому не требует затрат энергии макроэргов.

Простая диффузия

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Растворимостью в липидах независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества - ингаляционные наркозные средства, этанол. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как растворимые в липидах нейтральные молекулы, так и ионы. Степень диссоциации зависит от физико-химических свойств лекарственного средства и водородного показателя (pH) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с pK a 1= 4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (pH=1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (pH=7,4), и наоборот: количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке.

У слабого основания с таким же pK a соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке - 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств - слабых кислот и оснований различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет pK a =3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде растворимых в липидах нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (pH=6,8-7,2) - в виде ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления, где развивается локальный ацидоз, преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные средства фенобарбитал, фенитоин; НПВС фенилбутазон, индометацин, диклофенак; мочегонное средство фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины.

1 рК а - водородный показатель среды, при котором половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.

Лекарственные средства из группы слабых оснований находятся во внутренних средах организма (в кишечнике, крови, клетках) в виде нейтральных молекул. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, пропранолол, дифенгидрамин, хлорохин и многие другие).

Знание особенностей поведения лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами в разных средах имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации проводят форсированный диурез: вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы ♠ и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот - уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциируют на ионы. Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать способные к всасыванию нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные лекарственные средства плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация

Лекарственные средства фильтруются с током воды через поры клеточной мембраны под действием гидростатического и осмотического давления. Фильтрация возможна только для нейтральных молекул, имеющих массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35-0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, глюкоза ♠ .

Активный транспорт

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации с затратой энергии макроэргов и при участии белков-транспортеров.

Активным транспортом переносятся эндобиотики - аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации, норэпинефрин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.

Лекарственные средства могут связываться с белками-транспортерами и нарушать функции ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-зависимую АТФазу).

Пиноцитоз

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной мембране. Пиноцитозом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В 12 в комплексе с гликопротеином - внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность - часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от растворимости лекарственного средства в липидах, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - у альвеол легких и слизистой оболочки кишечника), проницаемости эпителия. При внутривенной инъекции лекарственные средства транспортируются в ткани через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Новые лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют изменять скорость наступления эффекта, продолжительность, интенсивность и локализацию лечебного действия лекарственных средств. При применении таких лекарственных форм не создаются пики концентрации, что снижает риск развития побочных эффектов лекарственных средств с небольшой широтой терапевтического действия; возрастает биодоступность лекарственных средств, плохо или медленно всасывающихся в пищеварительном тракте.

Значительное влияние на биодоступность оказывает белок обратного (эффлюксного) выброса - гликопротеин Р, катализирующий удаление многих лекарственных средств из клеток. Это трансмембранный фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа. Он обладает свойствами АТФазы, функционирует в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии гистогематических барьеров (наибольшая активность - в эндотелии ГЭБ). Гликопротеин Р сначала распознает субстрат, находящийся внутри клетки, а затем выбрасывает его против градиента концентрации в просвет кишечника, желчь, мочу или ограничивает проникновение в головной мозг, среды глаза, через плаценту. Максимальным сродством к гликопротеину Р обладают липофильные лекарственные средства с большим количеством водородных связей. Гиперэкспрессия гликопротеина Р сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Гликопротеин Р ограничивает всасывание в кишечнике сердечных гликозидов (дигоксина, дигитоксина), блокаторов кальциевых каналов, статинов, блокаторов Н 1 -рецепторов, макролидов, фторхинолонов, противовирусных и противоопухолевых средств.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей.

Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН=6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко второму году жизни ребенка.

Около 8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией.

Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка).

В кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность β-глюкуронидазы микроорганизмов.

Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например витаминов.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием сопутствующих заболеваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что ускоряет опорожнение желудка и поступление принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания - в тонкую кишку. Частые в пожилом возрасте запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем всасывающая поверхность слизистой оболочки тонкой кишки сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.

У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших - угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антигистаминных средств, ацетилсалициловой кислоты, антимигренозного средства наратриптана. В организме женщин значительно ниже экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р. Этой особенностью объясняется большая частота интоксикации сердечными гликозидами наперстянки у женщин.

Во время беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение толщины подкожной жировой клетчатки.

Любой человек, принимая лекарство, всегда ждет максимально быстрого и качественного действия от него. Однако очень часто ожидаемое улучшение не наступает. Больного посещает недоумение. Почему так случается, ведь таблеточку я съел! Может она поддельная?!

Медику же в этой ситуации все ясно. Биодоступность средств разная. Поэтому представление об эффективности лекарств в медицине всегда связывают с их биологической доступностью, или биодоступностью, о которой мало что известно простому люду. Почему же она так важна?

Что такое биодоступность лекарственных средств?

Дабы добиться нужного лечебного эффекта, лекарство необходимо доставить в «органы-мишени», где собственно проявляется его действие. Биодоступностью называют способность фармпрепарата усваиваться в живом организме. Степень усвоения лекарства определяет скорость наступления и качество лечебного эффекта. Так на пути большинства таблеток до органов, на которые они должны подействовать, встречается…наш желудок. Чтобы вещества скрытые внутри таблетки не были уничтожены соляной кислотой желудочного сока сразу же, еще до начала всасывания в кровь, многие вещества помещены в растворимые капсулы. Они так быстро не разрушаются, как таблетки без оболочки. Данная мера, как и ряд других, повышает биодоступность того или иного препарата.

Главная характеристика биодоступности фармпрепаратов – скорость усвоения и степень накопления терапевтически значимого вещества в месте проявления его специфического действия. Биодоступность лекарств оценивается по концентрации активных компонентов медикамента в артериальной крови, так как экспериментально взять образец нужной ткани и исследовать на состав медикамента невозможно.

Биологическую доступность подразделяют на:

Абсолютную - процентное соотношение массы поглощенного лекарства введенного внесосудистым путем и массы этого ж вещества, только попавшего в кровоток напрямую (внутривенная инъекция, инфузия).

Относительную – показывает относительную степень усвоения лекарства из исследуемого фармпрепарата в сравнении с усвоением лечебного вещества из проверенных медикаментов. Оценивается она по содержанию активного компонента в крови и моче, применяется для изучения лекарств разных производителей.

На биодоступность медпрепаратов всегда оказывают влияние следующие факторы:

1. Путь введения (об этом мы говорили выше на примере прохождения средсвом желудка).

2. Лечебная доза, количество действующего вещества.

3. Индивидуальные особенности человека.

4. Химическая структура (некоторые лекарства, к примеру, пенициллин, инсулин, разрушаются в кислой среде желудка, и поэтому их не назначают принимать внутрь).

5. Состояние здоровья больного, его пищеварительного тракта, сердечно - сосудистого аппарата, печени и почек (например, при ускоренной перистальтике нарушается всасывание, что снижает биодоступность).

6. Биофармацевтические параметры (форма выпуска лекарства, состав и особенности его производства).

Биофармацевтические факторы очень значимы для энтеральных лекарств (капсул, таблеток). При внутреннем приеме медикаментов активное соединение, перед попаданием в системный кровоток поддается некоторым превращениям, и места назначения достигает в существенно меньшем объеме. Этим обуславливается низкая биодоступность пероральных лекарств (к примеру, фенацетина, тестостерона, норэпинефрина).

Причинным фактором иногда выступает недостаточно долгое пребывания в ЖКТ, присутствие некоторых заболеваний, генетические и возрастные особенности, пол, активность пациента, стрессоустойчивость и др. Также биодоступность снижается когда неправильно подобрана форма препарата и лекарственная субстанция не может полностью растворится в ЖКТ, или же разрушается в кислой среде желудке. Процесс всасывания лекарства может быть нарушен одновременным приемом других медикаментов.

Биодоступность разных фармпрепаратов

Лекарственное вещество попадает в систему крови в полном объеме только при внутрисосудистой инъекции. Когда лекарство вводиться иным путем (внутримышечный укол, пероральный прием, подкожное введение), ему доводиться преодолевать препятствия. Химическое соединение проходит через ряд клеточных мембран (мышцы, слизистая желудка, печень) и претерпевает изменений, «рассасывается». В результате кровеносной системы достигает только часть введенной дозы. А терапевтический эффект напрямую зависти от того насколько велика эта часть. И чем она больше, тем эффективнее будет лечение и доступность лекарства.

Определение биодоступности медикаментов заключается в оценке объема терапевтически активных компонентов, которые достигли кровеносного русла и стали доступными в месте проявления их действия.

Биодоступность лексредства (лекарственного средства) главным образом определяется формой выпуска. Парентеральное введение обеспечивает абсолютное всасывание. У других лекарственных форм этот показатель всегда будет меньше 100%. Поэтому различные виды лекарственных средств усваиваются в разной степени. Одно и то же лекарство, введенное разными способами, будет иметь разную биологическую доступность.

Например, при употреблении пероральных форм препарата Но-шпа пиковая концентрация активного вещества в крови достигается через 45-60 минут после приема, когда внутривенное введение дает эффект за считанные минуты и обеспечивает полное усвоение введенной дозы. Кроме того, после пресистемного метаболизма при внутримышечном, внутреннем и ректальном введении кровеносного русла достигает лишь 65% принятой дозы.

Обычно, в состав лекарства входят вспомогательные компоненты, которые не проявляют никаких фармакологических эффектов (индифферентные). Однако, иногда, они способны изменять биодоступность. Некоторые соединения, используемые для изготовления таблеток и капсул, могут негативно влиять на скорость растворения активного соединения. Правильному усвоению может помешать малая способность наполнителя диспергироваться. Биодоступность сильно зависима от характера покрытия, его состава (для капсулированных и таблетированных препаратов) и от технологии грануляции (для порошков). Так что активное вещество в капсуле таблетки – тоже не всегда хорошо усваивается.

Важно понимать, что любое серьезное лекарство должно использоваться по назначению врача. Только медицинский специалист способен точно определить какой препарат и в какой форме подойдет именно вам с учетом его биодоступности. Бесконтрольный прием лекарственных средств может быть не только безрезультативным, а еще и опасным для здоровья человека, что чревато серьезными последствиями. Впрочем, безрезультатность иногда также смертельна, когда требуется быстрое действие фармакологического средства.

Надеюсь Вам теперь несколько понятнее стал такой медицинский термин, как «биодоступность лекарственных средств», это что такое, вы теперь сможете разъяснить кому угодно.