Guideline on plasma-derived medicinal products

• Включение в основной текст Руководства по оценке риска вирусной передачи - новая глава 6 Руководства по лекарственным препаратам, полученным из плазмы (CPMP / BWP /5180/03);
• Ссылку на руководство по замене испытания пирогенности на кроликах альтернативным для лекарственных препаратов, полученных из плазмы (EMEA / CHMP / BWP /452081/2007), испытанием.

1.Введение (справочные сведения)

Плазма человека содержит множество белков, которые, после выделения, очистки и включения их в лекарственные препараты, играют большую роль в медицине. Препараты, полученные из плазмы, являются сохраняющей жизнь терапией, однако количество плазмы для фракционирования ограничено числом доноров. В связи с этим, в целях обеспечения наилучшего использования донорской крови/плазмы обмен промежуточными продуктами между производителями или использование вариантного процесса производства (см. ниже) возможно.

Несмотря на то что терапевтическое применение переливания крови восходит к началу 20-го века, широкое применение лекарственных препаратов, выделенных из плазмы человека, началось лишь в 1940 гг. после внедрения технологии фракционирования плазмы, изобретенной Коном и коллегами.

Совершенствование технологии очистки белков и молекулярного разделения позволили получить большое разнообразие препаратов, медицинское назначение которых охватило широкую область, их терапевтическая ценность не вызывает сомнений. Вместе с тем, хорошо известно о потенциале вирусной передачи, и в связи с большим числом донаций, объединяемых в пул, одна контаминированная серия препарата, полученного из плазмы, контаминация которой может быть обусловлена одной донацией, возможна передача вирусного заболевания большому числу реципиентов. Установление в середине 1980-х гг. того, что лекарственные препараты, полученные из плазмы, в особенности концентраты факторов свертывания, стали причиной массированной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита C (ранее называемого гепатитом ни A, ни B), привело к крупным изменениям в процессах производства с внедрением специальных стадий инактивации или элиминации этих и других гемоконтактных вирусов. В 1990-х и начале 2000-х гг. в определенных лекарственных препаратах, полученных из плазмы, обнаруживались инфекционные безоболочечные вирусы. В связи с этим недавние усовершенствования процессов были направлены на дальнейшее сокращение содержания безоболочечных вирусов, таких как гепатит A (ВГA) и парвовирус B19 (B19V).

К мерам, принимаемым для предотвращения инфицирования, относятся отбор доноров, скрининг отдельных донаций и пулов плазмы на инфекционные маркеры известных вирусов и валидация процесса производства на предмет инактивации и элиминации вирусов. Начиная с 1990-х гг. меры, направленные на минимизацию контаминации исходной плазмы, были улучшены за счет совершенствования наборов для серологических тестов и использования технологии амплификации нуклеиновых кислот (ТАН) с целью обнаружения вирусной ДНК и РНК, тем самым сократив серонегативное окно, в течение которого, инфицированные донации не обнаруживаются.

Недавние случаи подтвержденной ятрогенной вариантной болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ) вследствие переливания крови у человека в Соединенном Королевстве стали сильным подтверждением того, что вБКЯ передается при переливании крови. После выявления первых случаев вБКЯ в 1998 г. КМЛП ввел предупредительные меры по минимизации риска передачи инфекционности через лекарственные препараты, полученные из плазмы, которые постоянно пересматриваются и обновляются по мере необходимости.

В ЕС юридическое основание минимальных стандартов качества и безопасности исходного материала лекарственных препаратов, полученных из плазмы, создавалось параллельно с фармацевтическим законодательством, поэтому в фармацевтическую были заложены специальные нормы. В данном законодательстве была предусмотрена возможность централизованной сертификации мастер-файла плазмы.

В 2003 г. Европейский парламент и Совет приняли рамочную , «Устанавливающую стандарты качества и безопасности при сборе, испытании, обработке, хранении и дистрибуции крови и компонентов крови человека…», также известную как . Тем самым, начиная с 8 февраля 2005 г. , внесшая изменения в , устанавливает требования к сбору и испытаниям крови и компонентам крови человека, независимо от целей их применения. В развитие этой Комиссией были приняты технические Директивы , 2005/61/EC и 2005/62/EC. Кроме того, Советом Европы составлено «Руководство по приготовлению, применению и обеспечению качества компонентов крови», содержащее комплекс мер, направленных на обеспечение безопасности, эффективности и качества компонентов крови.

Настоящее руководство распространяется на:

лекарственные препараты, содержащих в качестве действующих веществ белки, полученные из плазмы;

исследуемые лекарственные препараты, содержащие в качестве действующих веществ белки, полученные из плазмы;

белки, полученные из плазмы, используемые в качестве вспомогательных веществ лекарственных препаратов, включая исследуемые лекарственные препараты;

белки, полученные из плазмы, используемые в качестве дополнительных веществ в медицинских изделиях.

2.Сфера применения

Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы человека, подпадают под определение пункта 10 статьи 1 : «Лекарственные препараты, основанные на компонентах крови, приготовленные промышленным способом государственными или частными организациями, к таким лекарственным препаратам, в частности, относятся альбумин, факторы свертывания и иммуноглобулины человеческого происхождения». Более того, фармацевтическое законодательство также применяется к плазме, приготовленной методом, включающим промышленный процесс (часть 1 статьи 2 ). Примером последней категории является плазма, обработанная растворителем-детергентом.

Многие части настоящего руководства также могут быть применимы к действующим веществам, выделенным из клеточных компонентов, таким как гемоглобин.

В соответствии с частями 1, 2 и 6 статьи 3 сфера применения не включает кровь и компоненты крови. Более того, она не охватывает лекарственные препараты, приготовленные в непромышленном масштабе для отдельных пациентов в соответствии с медицинским назначением, однако многие части, содержащиеся в настоящем документе, могут быть применимы к ним.Директиве 2001/83/ EC на вместе с соответствующими Директивами Комиссии , 2005/61/EC и 2005/62/EC, по существу, должна обеспечить выполнение минимальных стандартов качества и безопасности крови и компонентов крови в государствах-членах ЕС. Эти требования также распространяются, если применимо, на кровь/плазму и лекарственные препараты, полученные из плазмы, импортируемые из третьих стран.

Кроме того, законодательным требованием является подтверждение производителем постоянства качества серий лекарственного препарата, полученного из плазмы, перед выведением их на рынок. Кроме того, необходимо, насколько это позволяет сегодняшнее состояние техники, подтвердить отсутствие определенных вирусных контаминантов.

Стандарты Европейской фармакопеи в отношении лекарственных препаратов, полученных из плазмы, приведены в статье «Плазма человека для фракционирования» и частных статьях на лекарственные препараты, полученные из плазмы (Дополнения II и III).

Поскольку свободное движение товаров распространяется на все лекарственные препараты, государства-члены вправе применять более строгие требования к лекарственным препаратам, полученным из плазмы. Договор о функционировании ЕС (пункт «a» части 4 статьи 168 Раздела XIV) гласит, что государства-члены не могут быть ограничены в праве поддержания или введения более строгих защитных мер в части стандартов качества и безопасности крови и производных крови.

Уполномоченный орган вправе потребовать от ДРУ подавать образцы каждого нерасфасофанного лекарственного препарата или каждой серии лекарственного препарата в целях испытания государственной лабораторией перед выпуском ее на рынок (статья 114 по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

МЕНЕДЖМЕНТ

Е.Б. ЖИБУРТ, д.м.н., профессор, С.Р. МАДЗАЕВ, к.м.н.

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

По поводу новой фармакопейной статьи

«ПЛАЗМА ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ»

Плазма крови человека содержит много белков, которые выделяют, очищают и включают в лекарственные препараты, имеющие огромное клиническое значение. Полученные из плазмы продукты спасают жизни, но количество плазмы для фракционирования ограничено количеством доноров. С 1 января 2016 г. вступила в действие фармакопейная статья «Плазма человека для фракционирования» . Представляет интерес оценка соответствия этой фармакопейной статьи (ФС) практике российской службы крови, а также сравнение ее с аналогичной монографией Европейской Фармакопеи .

Критический анализ новой фармакопейной статьи позволил выявить ряд ее недостатков. В отечественной ФС много балластных слов. Например, в разделе «Доноры» объемную фразу «Для производства плазмы крови человека может быть использована плазма здоровых доноров, отобранных по результатам медицинского обследования, изучения медицинского анамнеза и лабораторного исследования крови в соответствии с требованиями действующих нормативных правовых актов» можно безболезненно сократить до предложения: «Плазму крови человека получают от доноров, отобранных в соответствии с требованиями действующих нормативных правовых актов». Используемый в ФС термин «единица плазмы» - это неудачный перевод англоязычного термина «plasma unit». По-русски привычнее говорить «доза плазмы». Серьезная ошибка - ограничивать перечень методов скрининга серологических маркеров инфекций до одного иммуноферментного анализа. В России для этой цели регламентировано использование еще 3 иммунологических методов: иммунохемилюминес-центного анализа, пассивной гема-гглютинации и преципитации . Если подходить формально, то даже лаборатория «Росплазмы» не сможет обследовать доноров на оборудовании, закупленном в рамках национального проекта «Здоровье» .

Ключевые слова:

плазма, донор, фракционирование, обследование, инфекции

Keywords: plasma, donor, fractionation, examination, infection

The article evaluates the conformity between the new pharmacopoeial article «Human plasma for fractionation» and functions of the Russian Blood Service; there is a comparison with the corresponding monograph of the European Pharmacopoeia. The authors conclude that the following changes should be made in the new pharmacopoeial article: cancel: restrictions on methods of screening for infection markers, requirement for compulsory plasma quarantine, species-specific tests, test for specific activity in the production of normal immunoglobulin. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, National Medical and Surgical Centre named after N.I. Pirogov, MH RF. ON THE NEW PHARMACOPOEIAN ARTICLE «HUMAN PLASMA FOR FRACTIONATION.»

обследования по истечении установленного срока карантинного хранения свежезамороженной плазмы свежезамороженная плазма может быть использована для производства препаратов крови или переливания реципиенту при условии инактивации патогенных биологических агентов» .

Непонятно требование отвода доноров со «специфическими и неспецифическими маркерами инфекции». Что такое «неспецифический маркер инфекции»? К специфическим маркерам инфекции относят защитные антитела, например анти-HBs. Их наличие - благо и условие получения иммуноглобулина. Зачем же уничтожать такую плазму? Принудительная карантиниза-ция - зло, поскольку она снижает нашу конкурентоспособность. Загадочна фраза: «Перед формированием производственного пула (загрузки) индивидуальные единицы плазмы объединяют для проведения испытаний по показателям». Еще одна ошибка - ограничивать технологии амплификации нуклеиновых кислот патогенов лишь одним методом полимеразной цепной реакции. Например, метод амплификации, опосредованной транскрипцией, применяющийся в России, в ряде испытаний показал более высокую чувствительность .

Вызывает недоумение тот факт, что в двух соседних предложениях цвет плазмы различен: желтый и зеленый. Удивительна предписанная оценка подлинности плазмы для фракционирования с использованием сывороток против сывороточных белков крови человека, крупного рогатого скота, лошади и свиньи. В Европейской Фармакопее такое требование отсутствует.

ПО ПОВОДУ ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ «ПЛАЗМА ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ»

Российские организации службы крови работают только с людьми, обеспечивают прослеживаемость каждой дозы. Своеобразной фантазией нужно обладать, чтобы представить крупный рогатый скот, лошадей и свиней в донорских залах наших станций переливания крови.

В разделе «Специфическая активность» представляется абсолютно излишним требование для производства препаратов иммуноглобулина человека нормального указывать количественное содержание антибактериальных антител (минимум против одного возбудителя) и противовирусных антител (минимум против одного возбудителя). Это нерациональные (бессмысленные) обременительные исследования (зачем смотреть антитела к каким-то (любым!) бактерии и вирусу?). Этот абзац нужно вовсе удалить. На наш взгляд, следует удалить и раздел «Вирусная безопасность» (забавно включение сифилиса в этот раздел), косноязычно дублирующий требования, перечисленные в разделе «Индивидуальная единица плазмы». Однозначно нужно сформулировать, что объектом исследования является кровь донора, отобранная в процессе дона-ции, а не контейнер с заготовленной плазмой.

Требования к маркировке плазмы нужно привести в соответствие национальному стандарту .

Надпись «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В отсутствуют», помещаемая как на плазме, так и на готовых препаратах крови, - наш позор. Получается, вирусы вполне могут быть, а сделали только банальное, совершенно несуразное (нет антигена р24, нет NAT) обследование . В отличие от Европейской Фармакопеи в отечественной фармакопейной статье не определены уровни чувствительности молекулярно-биологических методов, не предполагается определение естественных ингибиторов нуклеиновых кислот.

Анализ новой фармакопейной статьи показал, что она нуждается в серьезном редактировании.

А именно: необходимо внести следующие изменения в новую фармакопейную статью - отменить ограничения методов скрининга маркеров инфекций, требование обязательной ка-рантинизации плазмы, видоспецифи-ческое тестирование, исследование специфической активности при производстве нормального иммуноглобулина. ^

ИСТОЧНИКИ

1. Приказ Минздрава России №768 от 21 ноября 2014 г. «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей».

2. Human plasma for fractionation. 07/2008:0853. European Pharmacopoeia 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/ EP7/0853E.PDF по состоянию на 02.11.2015).

3. Постановление Правительства РФ от 31 декабря 2010 г. №1230 «Об утверждении правил и методов исследований и правил отбора образцов донорской крови, необходимых для применения и исполнения технического регламента о требованиях безопасности крови, ее продуктов, кровезамещающих растворов и технических средств, используемых в транс-фузионно-инфузионной терапии».

4. Лаборатория серологического скрининга донорской плазмы, г. Киров/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (по состоянию на 26.10.2015).

5. Постановление Правительства РФ от 26 января 2010 г. №29 «Об утверждении технического регламента о требованиях безопасности крови, ее продуктов, кровезамещающих растворов и технических средств, используемых в трансфузионно-инфузионной терапии».

6. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52938-2008 «Кровь донорская и ее компоненты. Контейнеры с консервированной кровью или ее компонентами. Маркировка».

7. Жибурт Е.Б. Обращение компонентов и препаратов крови. Ремедиум, 2004, 11: 56-57.

8. Жибурт Е.Б. Повышение вирусной безопасности препаратов крови. Вопр. вирусологии, 2004, 49(4): 46-48.

кроме того...

Внедрением электронной маркировки лекарств в России займется ФНС

Первый вице-премьер РФ Игорь Шувалов поручил Федеральной налоговой службе (ФНС) внедрить систему электронной маркировки ^Ш-мет-ки) лекарственных препаратов, а также изделий легкой промышленности и продуктов питания для их идентификации и борьбы с контра-фактом. Он подчеркнул, что речь идет не о тестовом режиме, а о максимально широком развертывании новой системы маркировки в отношении наиболее чувствительных в сложившихся условиях категорий товаров. Проект внедрения государственной системы мониторинга оборота ЛС, предусматривающий индивидуальную маркировку упаковок препаратов, был разработан Минздравом летом прошлого года. Подобная мера позволит упростить таможенные процедуры при пересечении партиями ЛС границ РФ, а также затруднит вброс контрафактной и фальсифицированной продукции на внутренний рынок.

Минздрав готовится разрешить продажу ЛС в супермаркетах

Министерство здравоохранения приступило к разработке законопроекта о реализации в розничных продовольственных торговых сетях ограниченного перечня лекарственных препаратов. Уведомление о начале работы над документом размещено на едином портале проектов нормативных правовых актов. Министерство предлагает внести ряд изменений в федеральные законы «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ и «О лицензировании отдельных видов деятельности» №99-ФЗ. В паспорте законопроекта указывается, что его разработка была начата по поручению первого вице-премьера Игоря Шувалова. Вопрос о возможности реализации отдельных категорий безрецептурных ЛС в продовольственных магазинах неоднократно обсуждался в правительстве на протяжении последних нескольких лет. Министерство здравоохранения, а также представители объединений аптечных сетей выступали против этой инициативы.

5. Если ответственное лицо или лица, указанные выше в пункте 3, заменяются на постоянной или временной основе, учреждение по взятию/проверке крови должно сразу уведомить уполномоченный орган о фамилии (имени, отчестве) нового ответственного лица и дате его назначения.

Плазма для фракционирования (plasma for fractionation): Жидкая часть донорской крови, которая остается после отделения форменных элементов крови, отобранная в контейнер с антикоагулянтом, или которая остается после сепарации с помощью непрерывной фильтрации или центрифугирования крови с антикоагулянтом во время процедуры афереза . Она предназначена для производства лекарственных препаратов, получаемых из плазмы, которые описываются в Государственной фармакопее Российской Федерации, в частности, альбумина , факторов свертывания крови и иммуноглобулина человека.

Препараты крови (blood products): терапевтические препараты, полученные из донорской крови или плазмы.

Программа фракционирования по контракту для третьих стран (third countries contract fractionation program): Фракционирование по контракту на предприятии по фракционированию или производству лекарственных препаратов из донорской плазмы, которое находится в Российской Федерации, с использованием исходного сырья из других стран; при этом произведенная продукция не предназначена для применения в Российской Федерации.

Уполномоченное лицо (Qualified Person): Это лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями настоящих Правил. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в разделе 2 части I и Приложении 16 настоящих Правил.

Учреждение по взятию/проверке крови (blood establishment): Учреждение, которое несет ответственность за любой аспект взятия и проверки донорской крови или компонентов крови независимо от их дальнейшего предназначения, а также за их обработку, хранение и поставку в случае, когда они предназначены для трансфузии. Этот термин не распространяется на банки крови в больницах, но распространяется на учреждения, в которых проводят плазмаферез.

Фракционирование, предприятие по фракционированию (fractionation, fractionation plant): Фракционирование – это технологический процесс на предприятии (предприятии по фракционированию), во время которого разделяют/очищают компоненты плазмы с помощью различных физических и химических методов, например, таких как осаждение, хроматография.

1. Область применения

1.1. Положения настоящего Приложения распространяются на лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, фракционированной в Российской Федерации или импортированной в Российскую Федерацию. Приложение распространяется также на исходное сырье для таких лекарственных препаратов (например, донорскую плазму). Эти требования применимы также к стабильным фракциям донорской крови или плазмы (например, альбумина), которые включают в изделия медицинского назначения.

1.2. Данное Приложение устанавливает специальные требования настоящих Правил в отношении производства, хранения и транспортирования донорской плазмы, используемой для фракционирования и для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы.

1.3. В данном Приложении установлены специальные положения в случаях, когда исходное сырье импортируется из третьих стран, а также в случаях программ фракционирования по контракту для третьих стран.

1.4. Данное Приложение не применяется для компонентов крови, предназначенных для трансфузии.

2. Принцип

2.1. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы (а также их активные (фармацевтические) субстанции, используемые как исходное сырье), должны соответствовать требованиям настоящих Правил, а также регистрационному досье на лекарственный препарат. Они рассматриваются как биологические лекарственные препараты и исходное сырье, в которых содержатся биологические субстанции, такие как человеческие клетки или жидкости (включая кровь или плазму). Вследствие биологической природы источников сырья, последние имеют определенные характерные особенности. Например, исходное сырье может быть контаминировано инфицирующими агентами, в особенности вирусами . Поэтому качество и безопасность таких лекарственных препаратов зависит от контроля исходного сырья и источника его происхождения, а также от дальнейших технологических процедур, включая проверку на инфекционные маркеры, удаление и инактивацию вирусов.

2.2. Все активные (фармацевтические) субстанции, используемые как исходное сырье для лекарственных препаратов, должны отвечать требованиям настоящих Правил (см. пункт 2.1 данного Приложения). В отношении взятия и проверки исходного сырья, получаемого из донорской крови или плазмы, необходимо придерживаться нижеследующих установленных требований. Взятие и проверку следует проводить в соответствии с надлежащей системой качества, соответствующими стандартами и спецификациями. Кроме того, необходимо выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о побочных действиях и нежелательных реакциях. Кроме того, следует руководствоваться Государственной фармакопеей Российской Федерации.

2.3. Импортированное из третьих стран исходное сырье для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы, если эти лекарственные препараты предназначены для применения или распределения в Российской Федерации, должно отвечать нормам, эквивалентным действующим в Российской Федерации в отношении систем качества учреждений по взятию/проверке крови. Также должны соблюдаться установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о побочных действиях и нежелательных реакциях, а также обеспечиваться соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам.

2.4. При выполнении программ фракционирования по контракту с третьими странами исходное сырье, импортированное из других стран, должно соответствовать действующим в Российской Федерации требованиям. Работы, проводимые в Российской Федерации, должны в полной мере соответствовать настоящим Правилам. Следует выполнять требования, действующие в Российской Федерации в отношении систем качества учреждений по взятию/проверке крови. Также должны соблюдаться установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о побочных действиях и нежелательных реакциях, а также обеспечиваться соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам.

2.5. Настоящие Правила распространяются на все стадии после взятия и проверки крови (например, обработка (включая разделение), заморозка, хранение и транспортировка к производителю).. Как правило, эта деятельность должна находиться в сфере ответственности уполномоченного лица предприятия, которое имеет лицензию на производство лекарственных средств. Если специфические этапы обработки, предназначенной для фракционирования плазмы, проводятся в учреждении по взятию/проверке крови, в нем может быть специально назначено уполномоченное лицо, однако его присутствие и ответственность могут не совпадать с теми, которые выполняет ответственное лицо. Для разрешения этой специфической ситуации и для обеспечения того, что обязанности уполномоченного лица, предусмотренные законодательством, выполняются надлежащим образом, предприятие по фракционированию (производитель лекарственных препаратов) должно иметь договор с учреждением по взятию/переработке крови. Договор должен отвечать требованиям, описанным в разделе 7 части I настоящих Правил, в нем устанавливаются соответствующие обязанности и подробные требования для обеспечения качества. Ответственное лицо учреждения по взятию/проверке крови и уполномоченное лицо предприятия по фракционированию (производителя лекарственных препаратов) должны принимать участие в составлении такого договора. Для подтверждения того, что учреждение по взятию/проверке крови исполняет условия такого договора, уполномоченное лицо должно обеспечить проведение соответствующих аудитов.

2.6. Специальные требования к документации и другие мероприятия в отношении исходного сырья для получаемых из плазмы лекарственных препаратов указывают в основном досье плазмы.

3. Управление качеством

3.1. Управление качеством должно охватывать все стадии от отбора доноров до поставки готовой продукции . Следует выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости на этапе, предваряющем поставку плазмы на предприятие по фракционированию, и на сам этап поставки, а также всех стадий, связанных со взятием и проверкой донорской крови или плазмы, предназначенных для производства лекарственных препаратов.

3.2. Взятие крови или плазмы, которые используются как сырье для производства лекарственных препаратов, следует проводить в учреждениях по взятию/проверке крови, а проверку проводить в лабораториях, которые применяют системы качества, отвечающие действующим требованиям, имеют соответствующее разрешение, выданное уполномоченным органом, и подлежат регулярному инспектированию в соответствии с действующим законодательством. При наличии у производителя программ фракционирования по контрактам для третьих стран, он обязан уведомить об этом уполномоченный орган.

3.3. В случае импорта плазмы из третьих стран она должна поставляться только утвержденными поставщиками (например, учреждениями по взятию/проверке крови, включая внешние склады). Эти поставщики должны быть указаны в спецификациях на исходное сырье, установленных предприятием по фракционированию/производству, и утверждены уполномоченным органом (например, после инспектирования), а также уполномоченным лицом предприятия по фракционированию в Российской Федерации. В пункте 6.8 данного Приложения описана оценка и выдача разрешения на использование плазмы (плазмы для фракционирования) как исходного сырья.

3.4. Предприятие по фракционированию/производитель готовых лекарственных препаратов в соответствии с письменными процедурами должен проводить квалификацию поставщиков, включая их аудиты. Следует проводить регулярную повторную квалификацию поставщиков с учетом подхода, основанного на оценке рисков.

3.5. Предприятие по фракционированию/производитель готовых лекарственных препаратов должен заключить письменные договоры с учреждениями по взятию/проверке крови, которые являются поставщиками.

В каждом таком договоре должны быть отражены, как минимум, следующие аспекты:

Определение обязанностей и ответственности;

Требования к системе качества и документации;

Критерии отбора доноров и проведение испытаний;

Требования к сепарации крови на компоненты крови и плазму;

Заморозка плазмы;

Хранение и транспортирование плазмы;

Прослеживаемость и информирование после сдачи/взятия крови (в том числе о побочных эффектах).

На предприятии по фракционированию/производителе лекарственных препаратов должны быть в наличии результаты испытаний всех единиц сырья, поставленных учреждением по взятию/проверке крови. Кроме этого, любая стадия, выполненная по субподряду, должна быть предусмотрена письменным договором.

3.6. Для планирования, оценки и документального оформления всех изменений, которые могут оказать влияние на качество и безопасность продукции или прослеживаемость, должна быть установлена надлежащая система контроля изменений. Необходимо оценивать потенциальное влияние предлагаемых изменений. Следует определить необходимость дополнительных испытаний или проведения валидации, особенно на стадиях инактивации и удаления вирусов.

3.7. Для минимизации рисков, связанных с инфицирующими агентами и новыми инфицирующими агентами, должна быть внедрена надлежащая система мер в отношении безопасности. Такая система должна включать в себя оценку рисков для того, чтобы:

Определить время удерживания производственного запаса (время внутреннего карантина) перед обработкой плазмы, чтобы изъять дозы, которые вызывают сомнения (дозы, взятые в течение периода определенного законодательством, прежде чем будет установлено, что дозы, взятые от доноров с высоким риском, должны были исключены из обработки, например, в связи с положительным результатом теста);

Учитывать все аспекты, связанные со снижением количества вирусов и/или испытаний на инфицирующие агенты или их аналоги;

Определить возможности снижения количества вирусов, определить размер серии исходного сырья и другие существенные аспекты процесса производства.

4. П рослеживаемость и мероприятия после взятия крови

4.1. Должна быть в наличии система, которая дает возможность прослеживаемости от донора до дозы, взятой в учреждении по взятию/проверке крови, и далее, до серии лекарственного препарата, а также в обратном направлении.

4.2. Должна быть определена ответственность за прослеживаемость продукции (отсутствие какого-либо этапа не допускается):

От донора и дозы, взятой в учреждении по взятию/проверке крови, до предприятия по фракционированию (это является обязанностью ответственного лица в учреждении по взятию/проверке крови);

От предприятия по фракционированию до производителя лекарственного препарата и какого-либо субподрядчика, независимо от того, является ли он производителем лекарственного препарата или изделия медицинского назначения (это является обязанностью уполномоченного лица).

4.3. Данные, необходимые для полной прослеживаемости, необходимо хранить не менее 30 лет, если иное не установлено законодательством.

4.4. Договоры, указанные в пункте 3.5 данного Приложения, между учреждениями по взятию/проверке крови (в том числе контрольными лабораториями) и предприятием по фракционированию/производителем должны гарантировать, что прослеживаемость и мероприятия после взятия крови охватывают всю цепь от взятия плазмы до всех производителей, ответственных за выдачу разрешения на выпуск готовой продукции.

4.5. Учреждения по взятию/проверке крови должны уведомлять предприятие по фракционированию/производителя о каком-либо случае, который может повлиять на качество или безопасность продукции, а также о другой важной информации, полученной после приема донора или выдачи разрешения на выпуск плазмы, например, обратную информацию (информацию, полученную после взятия крови). Если предприятие по фракционированию/производитель находится на территории другой страны, информацию следует сообщить производителю, находящемуся в Российской Федерации, ответственному за выдачу разрешения на выпуск лекарственных препаратов. В обоих случаях такая информация, если она имеет отношение к качеству и безопасности готовой продукции, должна быть доведена до ведома уполномоченного органа, в ведении которого находится предприятие по фракционированию/производитель лекарственных препаратов.

4.6. В случае, если результатом инспектирования уполномоченным органом учреждения по взятию/проверке крови является аннулирование существующей лицензии/сертификата/разрешения, необходимо также сделать уведомление, как указано в пункте 4.5 данного Приложения.

4.7. В стандартных операционных процедурах должно быть описано управление информацией, полученной после взятия крови, при этом должны быть учтены лицензионные требования и процедуры информирования уполномоченных органов. Необходимо предусмотреть соответствующие мероприятия после взятия крови, которые установлены требованиями законодательства.

5. Помещения и оборудование

5.1. С целью сведения к минимуму микробной контаминации или внесения постороннего материала в серию плазмы оттаивание и объединение единиц плазмы следует производить в зонах, которые соответствуют установленным в Приложении 1 настоящих Правил требованиям класса чистоты не менее D. Следует использовать соответствующую одежду, включая маски на лице и перчатки. Все другие операции с открытой продукцией в ходе технологического процесса следует осуществлять в условиях, которые удовлетворяют соответствующим требованиям Приложения 1 настоящих Правил.

5.2. В соответствии требованиями Приложения 1 настоящих Правил следует осуществлять регулярный мониторинг производственной окружающей среды, особенно во время открывания контейнеров с плазмой, а также во время процессов оттаивания и объединения. Должны быть установлены критерии приемлемости.

5.3. При производстве лекарственных препаратов, получаемых из донорской плазмы, должны использоваться соответствующие методы инактивации или удаления вирусов и приниматься соответствующие меры по предотвращению контаминации обработанной продукции еще не обработанной продукцией. Для стадий технологического процесса, которые проводятся после вирусной инактивации, следует использовать специально предназначенные отдельные помещения и оборудование.

5.4. Для того, чтобы не создавать риски контаминации текущего производства вирусами, которые используются во время валидационных испытаний, валидацию методов снижения количества вирусов на следует производить с использованием производственных технических средств. Валидацию в указанном случае следует проводить согласно соответствующим нормативно-правовым актам.

6. Производство

Исходное сырье

6.1. Исходное сырье должно соответствовать требованиям Государственной фармакопеи Российской Федерации, а также удовлетворять условиям, которые содержатся в соответствующем регистрационном досье, в том числе в основном досье плазмы. Эти требования должны быть изложены в письменном договоре (см. пункт 3.5. данного Приложения) между учреждением по взятию/проверке крови и предприятием по фракционированию/ производителем. Их следует контролировать с помощью системы качества.

6.2. Исходное сырье для программ фракционирования по контракту для третьих стран должно соответствовать требованиям, указанным в пункте 2.4 данного Приложения.

6.3. В зависимости от типа взятия (например, взятие цельной крови или автоматический аферез) могут потребоваться различные стадии обработки. Все стадии обработки (например, центрифугирование и/или разделение, отбор проб, маркировка, замораживание) должны быть определены в письменных инструкциях.

6.4. Следует избегать какого-либо перепутывания единиц и образцов, особенно во время маркировки, а также какой-либо контаминации, например, при отрезании сегментов трубок/укупоривании контейнеров.

6.5. Замораживание является критической стадией выделения протеинов, которые в плазме являются лабильными, например, факторов свертываемости. Поэтому замораживание следует осуществлять с помощью валидированных методов как можно быстрее после взятия крови. При этом необходимо придерживаться требований Государственной фармакопеи Российской Федерации.

6.6. Условия хранения и транспортирования крови или плазмы к предприятию по фракционированию должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. О каких-либо отклонениях от установленной температуры следует уведомлять предприятие по фракционированию. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию и процедуры, которые прошли валидацию.

Оценка/выдача разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

6.7. Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию/производителю только после документального подтверждения ответственным лицом (или, в случае взятия крови/плазмы в третьих странах, лицом с эквивалентными обязанностями и квалификацией) того, что плазма для фракционирования соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих письменных договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с настоящими Правилами.

6.8. Использование всех контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию должно быть разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации, а также удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, или, в случае использования плазмы для программ фракционирования по контракту для третьих стран, всем требованиям, указанным в пункте 2.4 данного Приложения.

Обработка плазмы для фракционирования

6.9. Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают различные операции фракционирования/очистки, а некоторые из них могут способствовать инактивации и/или удалению возможной контаминации.

6.10. Следует установить требования к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования/очистки и инактивации/ удаления вирусов и строго их придерживаться.

6.11. Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, следует применять со строгим соблюдением валидированных процедур. Эти методы должны соответствовать методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Следует выполнять тщательное расследование всех неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку какие-либо отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. Должны быть в наличии процедуры, которые учитывают эти риски.

6.12. Какую-либо повторную обработку или переработку можно производить только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указано в соответствующем регистрационном досье.

6.13. Должна быть система для четкого разделения/различения лекарственных препаратов или промежуточной продукции, которые прошли процедуру инактивации/удаления вирусов и тех, которые еще не прошли такую процедуру.

6.14. В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на одном предприятии обрабатывают плазму/промежуточную продукцию различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих нормативно-правовых актах. С помощью процесса управления рисками должен быть решен вопрос, необходимо ли использовать специальное оборудование в случае программ фракционирования по контракту с третьими странами.

6.15. Для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, следует установить срок хранения на основании данных о стабильности.

6.16. Должны быть установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортированию промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставки. Следует использовать оборудование, которое прошло квалификацию и процедуры, которые прошли валидацию.

7. Контроль качества

7.1. Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты следует устанавливать с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия вилидированных методов испытаний.

7.2. Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от пула плазмы) следует контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным статьям Государственной фармакопеи Российской Федерации.

8. Выдача разрешения на выпуск промежуточной

и готовой продукции

8.1. Должен быть разрешен выпуск только серий, произведенных из пулов плазмы, которые были признаны в результате контроля негативными в отношении вирус-маркеров/антител а также признаны соответствующими требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации (включая какие-либо специальные пределы, ограничивающие содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (например, основному досье плазмы).

8.2. Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри предприятия или поставки на другой предприятие, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов должна осуществляться уполномоченным лицом с соблюдением требований утвержденного регистрационного досье.

8.3. Уполномоченное лицо должно осуществлять выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по контракту для третьих стран, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями настоящих Правил. Если такие лекарственные препараты не предназначены для применения в Российской Федерации, к ним могут не применяться требования фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации.

9. Хранение образцов пулов плазмы

9.1. Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и/или лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи следует хранить на менее одного года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения из всех лекарственных препаратов, полученных из этого пула плазмы.

10. Удаление отходов

10.1. Следует иметь письменные процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и забракованных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что должно оформляться документально.

Приложение 15

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

Принцип

1. В данном Приложении описаны принципы квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. Согласно требованиям настоящих Правил, производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов проводимых ими конкретных операций. Существенные изменения, вносимые в помещение, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

Планирование валидации

2. Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и оформить документально в основном плане валидации или эквивалентных документах.

3. Основной план валидации должен быть обобщающим документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4. Основной план валидации должен содержать, как минимум, следующую информацию:

a) цель проведения валидации;

b) организационную схему деятельности по валидации;

c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

d) форму документации: форму, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

5. В случае выполнения крупных проектов может возникнуть необходимость составления отдельных основных планов валидации.

Документация

6. Следует разработать письменный протокол с указаниями, каким образом будет проведена квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости.

7. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и/или валидации, обобщающий полученные результаты, содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, следует оформлять документально с соответствующим обоснованием.

8. После успешного завершения квалификации следует оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации.

Квалификация

Квалификация проекта

9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта.

10. Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящих Правил.

Квалификация монтажа

11. Квалификацию монтажа следует проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования.

12. Квалификация монтажа должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям;

b) оценку полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

c) оценку требований к калибровке;

d) проверку материалов, использованных в конструкциях.

Квалификация функционирования

13. Квалификация функционирования должна следовать за квалификацией монтажа.

14. Квалификация функционирования должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании;

b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях «наихудшего случая».

15. Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Это позволит проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

Квалификация эксплуатационных качеств

16. Квалификация эксплуатационных качеств выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования.

17. Квалификация эксплуатационных качеств должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) испытания с использованием реальных исходного сырья и материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам.

18. Хотя квалификация эксплуатационных качеств рассматривается как отдельный этап работ, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования.

Квалификация установленных (используемых) технических средств, помещений и оборудования

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Кроме того, следует документально оформить инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, а также по обучению операторов и ведению отчетов.

Валидация процесса

Общие требования

20. Требования и принципы, кратко изложенные в данном Приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию.

21. Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может возникнуть необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22. Используемые помещения, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методики испытаний – валидированы. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, должен быть соответствующим образом обучен.

23. Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

Перспективная валидация

24. Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) краткое описание процесса;

b) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

c) перечень используемых помещений/оборудования (включая измерительное/контрольное/регистрирующее оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

d) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

e) при необходимости перечень аналитических методик;

f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

g) при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

h) план отбора проб;

i) методы регистрации и оценки результатов;

j) функции и обязанности;

k) предполагаемый график выполнения работ.

25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнить три последовательные серии/цикла, при которых параметры находятся в заданных пределах.

26. Размер серии при валидации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям настоящих Правил, включая удовлетворительный результат проведения валидации.

Сопутствующая валидация

28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

29. Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.

30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация таких процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуется составление специального протокола и отчета и проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций.

33. Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими): записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в персонале, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

37. (6.6) Условия хранения и транспортировки крови или плазмы к предприятию по фракционированию должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. Предприятие по фракционированию необходимо уведомлять о любых отклонениях от установленной температуры. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

Оценка и выдача разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

38. (6.7) Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию или производителю только после документального подтверждения ответственным лицом (или в случае взятия крови или плазмы в третьих странах – лицом с аналогичными обязанностями и квалификацией) того, что плазма для фракционирования соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с настоящими Правилами.

39. (6.8) Использование всех контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию должно быть разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации, а также удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, или в случае использования плазмы для программ фракционирования по договору для третьих стран всем требованиям, предусмотренным пунктом 9 настоящего Приложения.

Обработка плазмы для фракционирования

40. (6.9) Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают различные операции фракционирования, а некоторые из них могут способствовать инактивации или удалению возможной контаминации.

41. (6.10) Должны быть установлены требования к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования и инактивации или удаления вирусов, которые необходимо соблюдать.

42. (6.11) Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, необходимо применять со строгим соблюдением валидированных процедур. Такие методы должны соответствовать методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Должно проводиться тщательное расследование всех неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку какие-либо отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. Должны быть в наличии процедуры, которые учитывают указанные риски.

43. (6.12) Какую-либо повторную обработку или переработку можно производить только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указывается в соответствующем промышленном регламенте.

44. (6.13) Должна быть организована система для четкого разделения и (или) различения лекарственных препаратов или промежуточной продукции, которые прошли и которые не прошли процедуру снижения вирусной нагрузки.

45. (6.14) В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на одной производственной площадке обрабатывают плазму или промежуточную продукцию различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих нормативных правовых актах Российской Федерации. С помощью процесса управления рисками должен быть решен вопрос о необходимости использования специального оборудования в случае реализации программ фракционирования по договору с третьими странами.

46. (6.15) Срок хранения для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, необходимо устанавливать на основании данных о стабильности.

47. (6.16) Должны быть установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортировке промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставок. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

VIII. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА (7)

48. (7.1) Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты должны устанавливаться с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия валидированных методов испытаний.

49. (7.2) Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от плазмы) необходимо контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным статьям Государственной фармакопеи Российской Федерации.

IX . ВЫДАЧА РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК

ПРОМЕЖУТОЧНОЙ И ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ (8)

50. (8.1) Должен быть разрешен выпуск только таких серий, которые произведены из пулов плазмы, признанных в результате контроля негативными в отношении маркеров вирусных инфекций, передаваемых через кровь, а также соответствующими требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации (включая какие-либо специальные пределы, ограничивающие содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (в частности, основному досье плазмы).

51. (8.2) Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри производственной площадки или поставки на другую производственную площадку, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов должны осуществляться уполномоченным лицом с соблюдением установленных требований.

52. (8.3) Уполномоченное лицо должно осуществлять выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по договору для третьих стран, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями настоящих Правил. Если такие лекарственные препараты не предназначены для применения в Российской Федерации, к ним могут не применяться требования фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации.

X . ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ ПУЛОВ ПЛАЗМЫ (9)

53. (9.1) Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи должны храниться не менее одного года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения из всех лекарственных препаратов, полученных из этого пула плазмы.

XI. УДАЛЕНИЕ ОТХОДОВ (10)

54. (10.1) Необходимо утвердить процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и забракованных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что должно оформляться документально.

Приложение № 15

к Правилам организации производства

и контроля качества лекарственных средств

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

I. ПРИНЦИП

1. В настоящем Приложении изложены требования к квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители должны проводить валидацию процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации необходимо использовать подход, основанный на оценке рисков.

II. ПЛАНИРОВАНИЕ ВАЛИДАЦИИ

2. Всю деятельность по валидации необходимо планировать. Ключевые элементы программы валидации необходимо четко определить и оформить документально в основном плане валидации или аналогичных документах.

3. Основной план валидации должен быть обобщающим документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4. Основной план валидации должен содержать, в частности, следующую информацию:

(a) цель проведения валидации;

(b) организационную схему деятельности по валидации;

(c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

(d) форму документации в виде формы, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

(e) планирование и график выполнения работ;

5. В случае осуществления крупных проектов может возникнуть необходимость составления отдельных основных планов валидации.

III. ДОКУМЕНТАЦИЯ

6. Необходимо разработать письменный протокол с указаниями относительно того, каким образом будут проведены квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости.

7. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и (или) валидации, обобщающий полученные результаты, содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, необходимо оформлять документально с соответствующим обоснованием.

8. После успешного завершения квалификации необходимо оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации.

IV. КВАЛИФИКАЦИЯ

Квалификация проекта

9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта.

10. Необходимо показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящих Правил.

Квалификация монтажа

11. Квалификацию монтажа необходимо проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования.

12. Квалификация монтажа должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие утвержденному проекту, включая техническую документацию, чертежи и спецификации;

(b) оценку полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

(c) оценку требований к калибровке;

(d) проверку материалов, использованных в конструкциях.

Квалификация функционирования

13. Квалификация функционирования должна следовать за квалификацией монтажа.

14. Квалификация функционирования должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании;

(b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях «наихудшего случая».

15. Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Только после этого заказчиком может проводиться приемка помещений, систем и оборудования.

Квалификация эксплуатации

16. Квалификация эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования.

17. Квалификация эксплуатации должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) испытания с использованием материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

(b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым предельным значениям.

18. Несмотря на то, что квалификация эксплуатации рассматривается как отдельный этап работ, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования.

Квалификация установленных (используемых)

технических средств, помещений и оборудования

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, а также по обучению операторов и ведению отчетов должны быть документально оформлены.

V. ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА

Общие требования

20. Требования и принципы, изложенные в настоящем Приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию.

21. Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может возникнуть необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22. Используемые помещения, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методики испытаний – валидированы. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, должен быть соответствующим образом обучен.

23. Необходимо проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

Перспективная валидация

24. Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) краткое описание процесса;

(b) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

(c) перечень используемых помещений и оборудования (включая измерительное, контрольное, регистрирующее оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

(d) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

(e) при необходимости перечень аналитических методик;

(f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

(g) при необходимости дополнительные испытания, которые необходимо провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

(h) план отбора проб;

(i) методы регистрации и оценки результатов;

(j) функции и обязанности;

(k) предполагаемый график выполнения работ.

25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным для того, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнить три последовательные серии или цикла, при которых параметры находятся в заданных пределах.

26. Размер серии при валидации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям настоящих Правил, включая удовлетворительный результат проведения валидации.

Сопутствующая валидация

28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

29. Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими соответствующее полномочие.

30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ретроспективной валидации не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация указанных процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуются составление специального протокола и отчета, а также проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций.

33. Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими) записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в персонале, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться представительной выборкой для всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, в том числе всех серий, не соответствующих спецификациям. Количество серий продукции должно быть достаточным для того, чтобы доказать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной валидации необходимо выполнить анализ данных по 10-30 последовательно произведенным сериям, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено.

VI. ВАЛИДАЦИЯ ОЧИСТКИ

36. Валидацию очистки необходимо проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков продукта, моющих средств, а также микробной контаминации должно основываться на свойствах применяемых материалов. Эти предельные значения должны быть реально достижимыми и проверяемыми.

37. Для обнаружения остатков или контаминантов необходимо использовать валидированные аналитические методики. Предел обнаружения для каждой аналитической методики должен быть достаточным для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или контаминанта.

38. Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако необходимо уделять внимание и деталям оборудования, не контактирующим с продукцией. Необходимо проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Должны быть определены методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39. Для процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и процессами, допускается выбрать представительный ряд сходных продуктов и процессов. В таких случаях можно провести одно валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.

40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

41. Метод «испытывать до тех пор, пока не будет чисто» не заменяет валидацию процедуры очистки.

42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них можно использовать препараты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

VII. КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

43. Производитель должен утвердить процедуры с описанием действий, которые необходимо предпринять, если предполагается изменение исходного сырья, компонентов продукта, технологического оборудования, параметров окружающей производственной среды (или участка), способа производства или метода контроля или любое другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны обеспечить получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям.

44. На все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть поданы заявки в рамках фармацевтической системы качества. Такие изменения должны быть документально оформлены, утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах и оборудовании на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Должны быть определены необходимость и объем повторной квалификации и повторной валидации.

VIII. ПОВТОРНАЯ ВАЛИДАЦИЯ

45. Необходимо проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая процедуры очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной валидации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.

IX. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных главой II настоящих Правил, используются также следующие основные понятия:

анализ рисков – метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования, систем или процесса в связи с установленной опасностью;

валидация очистки – документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств;

валидация процесса – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества;

квалификация монтажа – документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом и рекомендациями их производителя;

квалификация проекта – документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

квалификация функционирования – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

квалификация эксплуатации – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса;

контроль изменений – документально оформленный порядок, согласно которому квалифицированные представители различных специальностей рассматривают предложенные или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на валидированное состояние помещений, оборудования, систем или процессов. Цель такого контроля – определить необходимость мероприятий, которые должны обеспечить и документально удостоверить поддержание системы в валидированном состоянии;

моделирующий препарат – материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, pH) близок продукту, в отношении которого проводится валидация. Во многих случаях этими характеристиками может обладать серия препарата-плацебо (продукта, не содержащего фармацевтической субстанции);

наихудший случай – определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся к верхним и нижним предельным значениям рабочихпараметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или брака в продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не обязательно приводят к сбою в процессе или появлению брака в продукте;

перспективная валидация – валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации;

повторная валидация – повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе и (или) оборудовании, внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции;

ретроспективная валидация – валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий продукции;

сопутствующая валидация – валидация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.

-- [ Страница 4 ] --

Плазма человека, предназначенная для фракционирования, распределяется на 3 категории. Плазма 1 и 2 категории используется для изготовления фактора VIII и фактора IX, плазма 3 категории – для альбумина и иммуноглобулинов (табл. 3). Указанные категории плазмы различаются по особенностям получения плазмы и срокам замораживания после сдачи крови донорами, по применяемой температуре замораживания и хранения, по срокам ее хранения и годности, по времени доставки плазмы на переработку. К плазме 3-ей категории может относится не только плазма, отделенная от цельной крови, но плазма, при хранении и транспортировании которой отмечалось нарушение температурного режима. Поэтому она называется восстановленная (recovered) плазма и пригодна только для производства стабильных белковых компонентов – иммуноглобулинов и альбумина.

Качество, стандартность и безопасность плазмы для производства препаратов определяется фармакопейным стандартом. Большинство европейских стран имеет национальные фармакопеи. Европейская Фармакопея предназначена для создания единого фармакопейного пространства для стран континента, стремящихся к взаимной интеграции экономики, здравоохранения, промышленности в рамках Европейского Союза. В 2002 г. впервые была опубликована отечественная Фармакопейная Статья 42-0091-02 «Плазма для фракционирования», являющаяся национальным стандартом, обязательным для исполнения всеми российскими производителями препаратов плазмы. Сопоставление соответствующей Фармакопейной Статьи (ФС 42-0091-02) «Плазма для фракционирования» с Европейской Фармакопеей выявило, что в рассматриваемый документ целесообразно ввести коррективы.

Во-первых, необоснованно ограничены способы получения плазмы. Необходимо учитывать, что в Службе крови значительная часть плазмы (около 10%) выделяется после спонтанного оседания клеток. Кроме того, весьма существенны объёмы плазмы, остающейся после выделения криопреципитата. Принципиально важно выполнять такое требование, как немедленное замораживание плазмы после отделения от цельной крови, полученной плазмаферезом, вслед за отделением криоосадка. Режим замораживания и хранения плазмы следует указывать в отдельных разделах ФС, поскольку они зависят от предназначения плазмы – получения стабильных или лабильных фракций плазмы.

Важным условием является указание на то, что плазма должна поступать на фракционирование только в индивидуальном первичном стеклянном или пластиковом контейнере от одного донора, который должен быть проконтролирован на целостность и наличие этикетки. Идентификация каждого индивидуального контейнера с плазмой возможна только на основании этикетки и сопровождающего документа, надлежащим образом оформленными и подписанными лицом, юридически ответственным за паспортизацию плазмы. Данных, указанных на этикетке должно быть вполне достаточно, чтобы допустить плазму до производства или направить в лечебные учреждения.

Качество и стандартность собранной плазмы определяется проведением соответствующего набора исследований, однако предусмотренный ФС 42-0091-02 набор исследований, не целесообразно выполнять в полном объеме по отношению к каждой порции плазмы не только с технической точки зрения, но весьма не рационально с экономических позиций, так как требует необоснованных и существенных экономических вложений. Целый ряд исследований (тесты на прозрачность, цветность, рН, белок) могут быть проведены после объединения плазмы в загрузку (пул), тем более что тесты на вирусную безопасность должны проводиться только после объединения плазмы. Это приводит и к сокращению времени на исследования, поскольку при производстве препаратов плазмы высокого качества необходимо максимально сократить время от момента размораживания плазмы до начала технологического процесса.

Существующий в нашей стране срок хранения замороженной плазмы в течение 1 года, в 2 раза меньше, чем за рубежом, где срок хранения плазмы проводится в течение 2-х лет. Увеличение сроков хранения плазмы приводит к снижению стоимости производства препаратов плазмы.

В Европейском стандарте и других международных документах обозначено, что температура, при которой должно производиться хранение плазмы на 10 градусов ниже и составляет –20° С или ниже. Это влечёт за собой необходимость закупки более дорогостоящего оборудования, большего расходования электроэнергии. Поэтому повышение температуры хранения на 10 гр. также будет способствовать снижению затрат на заготовку и хранение свежезамороженной плазмы и сокращать стоимость производных продуктов плазмы.

Полученные данные и перечисленные рекомендации позволили разработать формы информационного письма, договора, спецификацию качества и документы-приложения, являющиеся частью договора, являющегося юридическим документом, определяющим ответственность поставщика за качество и безопасность плазмы и получателя за производство лечебных препаратов высокого качества.

Шестая глава «Обеспечение вирусной безопасности донорской плазмы» раскрыла роль проведения мероприятий, направленных на обеззараживания свежезамороженной плазмы. Продукты крови, перелитые пациентам, могут явиться источником заражения различными инфекциями, опасными для жизни и среди которых наиболее серьезными являются ВИЧ-инфекция, гепатит, вызванный вирусами гепатита В (HBV), гепатита С (HCV) и гепатита А.

С целью обеспечения вирусной безопасности донорской крови, её компонентов и препаратов были разработаны предложения, включающие комплекс мероприятий по обследованию доноров и крови включённые в Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы № 513 от 29.11.2007 года «Об усилении мер, направленных на снижение риска развития посттрансфузионных инфекционных осложнений», являющийся обязательным к исполнению при работе с донорами на Станциях переливания крови.

Несмотря на то, что при сборе плазмы обязательным условием является обследование донора и собранного материала, полной уверенности в вирусной безопасности нет, поэтому обязательным условием дальнейшего использования собранной плазмы для фракционирования является выдерживание ее в течение не менее 3 мес. при температуре –30°С, что дает возможность изъять образцы плазмы при поступлении информации о заболевании доноров, находившихся в серонегативном периоде вирусной инфекции в момент донации.

Однако, вызванные для повторного обследования доноры не всегда приходят на повторное обследование. Полученные данные свидетельствуют, что ежегодно из-за неявки доноров на повторное обследование в среднем уничтожается 1605 литров плазмы, полученной в среднем от 3 500 – 3 600 доноров и находящейся на карантинизации. Учитывая, что это количество литров эквивалентно 12 485 дозам плазмы, то при условии, что 1 пациенту необходимо в среднем 3-5 доз плазмы, примерно 2 497 – 4 162 пациентов недополучают необходимые им в лечебных целях плазму и ее препараты.

Замораживание собранной плазмы и ее хранение требуют существенных затрат. Учитывая это обстоятельство, целесообразно и оправдано направление карантинизированной плазмы от доноров, не пришедших на повторное обследование, на инактивацию и удаление вирусов любым из разрешённых методов. В настоящее время методов инактивации вирусов известно достаточно много, но при этом разрешены для применения лишь некоторые из них. Для этих целей применяют тепловую обработку, обработку растворителем и детергентами, фотохимический метод. Наиболее приемлем для инактивации свежезамороженной плазмы S/D метод (сольвент-детергентная обработка плазмы). Имеется обширный практический опыт его применения для обработки больших количеств плазмы и достоверные данные об эффективности воздействия на ВИЧ-инфекцию и вирусы гепатитов В и С. Необходимость инактивации плазмы для трансфузий очевидна, поскольку свежезамороженная плазма продолжает занимать существенное место в лечебной практике.

Следует помнить, что инактивация вирусов – ответственная процедура, эффективность и безвредность которой для плазмы должна быть достаточно убедительно доказана. Эффективность удаления или инактивации вирусов имеет свои ограничения и, в любом случае, эти процедуры представляют собой компромисс между способностью уничтожать вирус и необходимостью избежать отрицательных последствий. Поэтому все эти методы дополняют процесс отбора и скрининга доноров, но не заменяют их.

Качество, стандартность и безопасность донорской плазмы могут достигаться безусловным исполнением регламентирующих документов при ее заготовке от донора и хранении.

В седьмой главе «Концепция реформирования отечественного производства препаратов плазмы» нашли свое отражение такие вопросы, как структурно-управленческие подходы к организации производства препаратов из свежезамороженной плазмы, оптимизация алгоритма заготовки свежезамороженной плазмы для фракционирования и экономическое обоснование современного производства препаратов плазмы.

Анализ опубликованных материалов свидетельствует, что производство препаратов донорской крови в нашей стране существенно отстает от мирового уровня, изготовление препаратов крови неэффективно в технологическом и экономическом отношении. Плазма крови доноров используется при переработке на 30-40% её лечебных возможностей ввиду отсутствия на предприятиях современных технологий и оборудования. С одной стороны с каждого литра переработанной плазмы из-за неполного ее использования и недополученной продукции теряется около 6 000 руб. в расчете по мировым ценам, а с другой стороны в стране ежегодно расходуются сотни миллионов долларов на импорт жизненно важных препаратов из крови, которых недостаточно для эффективного лечения.

В Российской Федерации в настоящее время имеются мелкие учреждения, мощностью переработки плазмы от 200 л. до 30 000 л. в год. Они находятся в составе Станций переливания крови или действуют как самостоятельные предприятия. Для их функционирования требуются значительные средства. В то же время достижение рентабельности таких производств невозможно, так как они не могут обеспечить технологический процесс стандартным оборудованием и оснащением, не располагают современной технологией, квалифицированными кадрами.

Во всем мире наблюдается концентрация производства препаратов, что позволяет достигать высокой экономической эффективности при минимальных технологических потерях и высокого качестве и вирусной безопасности продукции. Для научного обоснования инвестиций и организации предприятия соответствующей мощности необходимо было провести исследование, позволяющее доказать, что для самообеспечения страны плазмой и препаратами крови, достижения должного уровня качества, высокой эффективности производственной переработки плазмы, рентабельности изготовления и реализации лечебных средств необходимо создание крупных производственных предприятий, располагающих современной технологией фракционирования белков плазмы.

В диссертационном исследовании была использована "Методика коммерческой оценки инвестиционных проектов" ЮНИДО (UNIDO - United Nations Industrial Development Organization - специализированное учреждение ООН, целью которого является содействие промышленному разбито развивающихся стран). Данная методика стала первым в России систематическим изложением сложившихся в мировой практике понятий и инструментария оценки инвестиционных проектов, а также ключевых вопросов их применения в российской макроэкономической ситуации.

Для принятия решения о долгосрочном вложении (инвестиции) капитала необходимо располагать информацией, в той или иной степени подтверждающей два основополагающих предположения:

• вложенные средства должны быть полностью возмещены;
• прибыль, должна быть достаточно велика, чтобы компенсировать временный отказ от использования средств, а также риск, возникающий в силу неопределенности конечного результата.

Для принятия решения об инвестициях следует оценить план предполагаемого развития событий с точки зрения того, насколько содержание проекта и вероятные последствия его осуществления соответствуют ожидаемому результату.

Согласно методике была проведена оценка эффективности инвестиций по следующим критериям:

• инвестиционная привлекательность проекта,
• простые методы оценки эффективности,
• методы дисконтирования,
• чистая текущая стоимость проекта,
• внутренняя норма прибыли,
• учет фактора неопределенности и оценка риска

Проведенное технико-экономическое обоснование инвестиций позволило установить потребность здравоохранения Российской Федерации и Москва в препаратах и определить объём переработки плазмы для их получения. Установлено, что необходимо осуществить строительство 4-5 современных производственных предприятий с мощностью каждого не менее 200 000 литров фракционирования плазмы в год (табл. 4).

Полученные при разработке бизнес-плана результаты свидетельствуют, что затраты на создание начального оборотного капитала могут быть покрыты за счёт бюджетного финансирования на безвозвратной основе. В целом общая сумма государственной поддержки проекта составит 62% от общей стоимости проекта.

Таблица 4. Потребность в препаратах плазмы жителей Москвы, Московской области и Российской Федерации и ожидаемый выход готовой продукции при переработке 200 000 л. плазмы в год

Потребность	Препараты свежезамороженной плазмы
	Альбумин	Иммуно-глобулин	Фактор VIII		Фактор IX
			max	min	max		min
	кг	кг	млн. МЕ		млн. МЕ
для г. Москвы, 10 млн. жителей	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
для Московской области 7 млн. жителей	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
для РФ без Москвы и Московской области, 126 млн. жителей	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Итого потребность для Российской Федерации	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Выход готового продукта при переработке 200 000 плазмы в год	5 500	740	40			60