Чем нас лечат: Арбидол. Ждать доказательств или принимать прямо сейчас? Почему нам рекомендуют арбидол? Мощнейший административный ресурс…: rybinal

05.04.2019

Мощнейший административный ресурс помогает продавать арбидол, но не помогает ему стать действенным средством

Генеральный директор ОАО «Фармстандарт-лексредства» Е.Ф. Прохода прислал письмо, угрожающее профессору Василию Власову преследованием в связи с интервью телеканалу ТВ Центр в конце января этого года, в котором Власов привел в качестве примера лекарственных препаратов, не имеющих надежно установленной эффективности, арбидол. В качественной и профессиональной прессе приводятся более длинные списки, которые затем широко цитируются в других изданиях (например, http://www.vn.ru/10.04.2009/health/97104/). Но поскольку именно арбидол сейчас активно рекламируют, Василий Власов подготовил для коллег и потенциальных потребителей арбидола информацию о том, что такое препарат с доказанной эффективностью (действенностью). Какие испытания препарата необходимо провести, чтобы о нем можно было говорить как о средстве, успешно прошедшем доброкачественные испытания. Профессор также проанализировал кратко доступную информацию о клинической эффективности арбидола.

Эффективность любого лекарственного средства устанавливается в ходе доброкачественных испытаний. Это прежде всего двойные слепые рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые испытания с достаточной мощностью, т.е. способностью выявить эффект лекарства, с заранее обнародованным и официально зарегистрированным протоколом. В таких испытаниях существует нужда потому, что другие, более простые исследования, не дают оснований для уверенности в эффективности лекарства. Например, в упрощенных испытаниях обнаруживалось, что женские половые гормоны (эстрогены) защищают пожилых женщин от сердечнососудистых заболеваний. Когда же провели доброкачественные испытания, то оказалось, наоборот - они приносят дополнительные инфаркты, болезнь Альцгеймера и многие другие проблемы, включая рак. Это - не единственный пример того, как при упрощенном исследовании польза была заметной, а когда провели хорошее испытание - пользы не оказалось.

Иногда фармацевтические компании в стремлении привлечь больше внимания к своему препарату и увеличить продажи умышленно скрывают от публикации результаты исследований, которые ставят под сомнение эффективность препарата и, наоборот, повторно публикуют материалы исследований, в которых получен привлекательный результат. Не удивительно поэтому, что те исследования, которые финансируются фармацевтическими компаниями, представляют их лекарства в лучшем свете, чем те исследования, которые проводят независимые специалисты. Это многократно показано в анализах публикаций. Тут следует заметить, что в России, в отличие от других развитых стран, действует уникальное законодательство, разрешающее проводить испытания лекарств только самим производителям. Из этого явно вытекает вывод: все исследования, проведенные в России, финансировались производителями, а потому отражают преимущественно их интересы, а не научную правду.

Производители арбидола - препарата не нового, находящегося на рынке десятилетиями, но вышедшего в чемпионы рынка благодаря замечательному маркетингу в последние годы - продают законный товар. Препарат зарегистрирован официально и при регистрации были представлены результаты испытаний. Это так, но регистрация не означает доказательства действенности. В России можно зарегистрировать препараты, никогда не испытывавшиеся в доброкачественных испытаниях (двойных слепых рандомизированных многоцентровых), поскольку требования к регистрации этого не включают. Вспомним о находящихся на рынке корвалоле, валидоле, церебролизине и т.д. Именно потому, что регистрация ни в России, ни в Англии - везде - не гарантирует эффективности препарата, помимо системы регистрации лекарств создают еще формуляры, т.е. списки рекомендованных к использованию лекарств, клинические рекомендации, стандарты, проводят систематические обзоры, перепроверяют эффективность лекарственных средств в повторных, независимых от производителя испытаниях. Соответственно, нередко лекарства, разрешенные к применению, через несколько лет запрещают: зарегистрированные на основании испытаний, проведенных фармкомпанией, они при независимом исследовании оказываются вредными.

Но может быть, проведены новые исследования арбидола? Для того, чтобы убедиться в том, что мы ничего не упустили относительно арбидола, проведем поиск в MEDLINE. Это может сделать каждый, поскольку в интернете эта лучшая в мире база данных доступна бесплатно благодаря американским налогоплательщикам. Для этого будем искать публикации, упоминающие арбидол и помеченные как рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).

Две публикации -2008 года. Обе - отрывочно описывают одно исследование Л.В. Колобухиной с соавторами, где исследовали лекарство виферон, и обнаружили, что он чуть эффективнее арбидола. Правда, в исследование были включены всего 101 человек, т.е. было примерно по 30 человек в группе, и ослепления не было, т.е. пациенты, видимо, знали, чем их лечили. Источник финансирования этого исследования неясен, но оно опубликовано дважды в разных журналах. Это -типичный признак исследования, проведенного на средства производителя. Когда в исследовании мало пациентов, измерение результата неточно - очевидно, что проценты, посчитанные их числа 30 пациентов в группе очень приблизительны. В еще одном исследовании Л. Колобухина сравнила, опять же, на небольшом числе пациентов с относительно тяжелым гриппом, ингавирин с арбидолом, и нашла, что при приеме ингавирина температура быстрее спадает. Это исследование не говорит ничего в пользу арбидола.

Еще одно исследование - Т.А. Семененко с соавторами (2005), где опять-таки на малом числе пациентов (125) и без ослепления исследовали эффективность вакцинации против гриппа и (или) прием арбидола. В этом исследовании также примерно по 30 человек в группе. Авторы нашли, что у принимавших арбидол титры антител растут быстрее, но не описали клинически значимых эффектов (тяжести болезни, скорости выздоровления, частоты осложнений).

Одно исследование проведено в Китае, оно описывается как двойное слепое (MZWang et al. 2004). В него включили 232 человека и результаты лучше описаны. Из реферата можно понять (статья опубликована на китайском), что включенным в исследование людям с простудными симптомами арбидол не помогал. Тогда из исследования исключили всех, у кого грипп не был подтвержден лабораторно задним числом, и у оставшихся (половина из включенных в исследование) обнаружился эффект - сокращение продолжительности симптоматического периода на одни сутки.

Хорошо известно, что если исключить из исследования неподходящих пациентов, то результат всегда получается лучше. Однако, представим себе, что эффект арбидола действительно существует и достоин внимания. Тогда, чтобы получить пользу от арбидола, нужно иметь в поликлинике возможность в момент обращения человека быстро установить, каким вирусом (и вирусом ли) инфицирован данный больной, и назначить или не назначить ему арбидол. Отметим, что в последние годы в России, да и всем мире, доля гриппа среди больных простудными заболеваниями была в основном не выше 20%. Поэтому абсолютное большинство покупателей арбидола не могли получить от него пользы уже потому, что у них не было гриппа. (Даже если предположить, что действие против гриппа существует).

В письме от производителя арбидола упоминается статья группы известных российских и английских ученых, которая является важным этапом длительного и кропотливого изучения препарата в России и в ведущих международных центрах. Статья такая действительно существует, но посвящена она изучению молекулярных механизмов, обеспечивающих ВИРУСУ ГРИППА УСТОЙЧИВОСТЬ К АРБИДОЛУ (Antiviral Res 2009 81(2):132-40). Такое исследование НЕ может доказать, что прием арбидола ПОМОГАЕТ при гриппе. В обзорных статьях, публикуемых в рекламном «Русском медицинском журнале», упоминаются исследования на многих сотнях людей, якобы доказавшие эффективность арбидола. Но это стоит не более, чем известное утверждение о незаменимости мезима для желудка - профессионалы должны видеть доказательства в виде научных статей.

Итак, арбидол остается малоисследованным препаратом. Если с арбидолом опубликовано 4 РКИ, то, для сравнения: с популярным недавно противовирусным препаратом, использовавшимся успешно для лечения гриппа, римантадином проведено 26 РКИ, с другим противовирусным препаратом занамивиром - 39. Всего об арбидоле опубликовано 38 статей в журналах, индексируемых в MEDLINE (о римантадине - 658). Из 38 на русском языке - 24, еще 6 - на английском русских авторов, и 7 - китайских. Получается, что за долгие годы присутствия арбидола на рынке России, исследователей из-за рубежа он по-настоящему не заинтересовал.

Ныне, при возникновении устойчивости вируса гриппа (в разной мере) ко всем противовирусным средствам, любой новый противогриппозный препарат привлекает серьезное внимание мирового сообщества. Задача становится еще более актуальной из-за угрозы эпидемического распространения новых вариантов вируса, ведь именно противовирусные химиопрепараты могли бы помогать в лечении таких новых заболеваний. Увы, за долгие годы относительно арбидола не удалось получить и предъявить миру убедительных данных в его пользу. Те исследования, что мы нашли, не дают оснований рассматривать арбидол как препарат с доказанной в испытаниях активностью для лечения простудных заболеваний, в том числе гриппа.

Если производитель препарата или кто-то иной наконец-то проведет доброкачественные исследования, которые продемонстрируют эффективность арбидола, то ценность такого вклада отечественных фармацевтов в благополучие человечества вряд ли можно будет переоценить. Пока же нет оснований тратить деньги на этот и подобные препараты с недоказанной эффективностью уже потому, что все препараты, даже бесполезные, могут нанести вред. Сказанное относится ко многим, выбрасываемым под эпидемию гриппа препаратам, в том числе кагоцелу, антигриппину-про, ингарону.

Производителям помогает ведомство. Росздравнадзор создал Экспертный совет по вопросам разработки, обращения и мониторинга лекарственных средств для профилактики и лечения пандемических, социально значимых и редких заболеваний. Первое его заседания было посвящено гриппу. Вопрос рассматривал совет, состоящий из фармпроизводителей и их лоббистов, вроде НИИ гриппа. В данном случае даже невозможно провести границу между учеными-разработчиками и производителями, поскольку одни владеют другим и наоборот.
Директор НИИ гриппа, академик РАМН Олег Киселев пугал участников "токсигенным" штаммом. Но это ложь - "свиной" грипп никак не более опасен, чем "обычный", и никакой он не "токсигенный". Минздравсоцразвития также называет "свиной" грипп "высокопатогенным". Эта ложь необходима институту гриппа и производителям лекарств для того, чтобы впаривать свои препараты, эффективность которых абсолютно неизвестна, вероятнее всего - никакая.
Специалисты Росздравнадзора и представители научного сообщества отметили не только необходимость проведения вакцинации, но и проведению профилактических и лечебных мероприятий с использованием эффективных противогриппозных препаратов. Было заявлено, что лучше всего субъекты Российской Федерации обеспечены арбидолом, который имеется в наличии во всех регионах. Наталья Подгорбунских, заместитель генерального директора компании «Фармстандарт», отметила, что арбидол и широкий перечень лекарств для симптоматического лечения гриппа производится компанией в достаточном количестве. (Госпожа Подгорбунских, недавний начальник управления организации фармацевтической деятельности министерства здравоохранения России, теперь приземлилась в фармкомпании, и использует совещание для продвижения продуктов компании. Более коррупционной картинки трудно себе представить.

Василий ВЛАСОВ ,

Доктор медицинских наук, профессор

Нынешней весной многие СМИ выпустили статьи с заголовками вроде «Исследования показали, что Арбидол действует» . Это было связано с публикацией промежуточных результатов исследования АРБИТР , которое должно прояснить вопрос c эффективностью Арбидола®.

Арбидол® — это торговое название противовирусного препарата умифеновир, разработанного в СССР в 70х годах 20 века. Заявленный механизм действия у этого препарата такой - умифеновир связывается с молекулами гемагглютинина (HA) на поверхности частицы вируса гриппа. Затем вирусная частица, вместе с прикрепленным к ее HA-молекулам умифеновиром, в результате эндоцитоза проникает в клетку и оказывается внутри эндосомы.

Эндосома сливается с лизосомой, содержащей кислую среду, в результате чего внутри вновь образованной эндолизосомы понижается pH. Это, в свою очередь, изменяет конформацию HA-молекул таким образом, что оболочка вируса сливается с мембраной эндолизосомы, и фрагменты вирусной РНК оказывается в цитоплазме, а оттуда мигрируют в ядро.

Умифеновир стабилизирует молекулу HA в условиях низкого pH, препятствуя выходу РНК вируса из эндолизосомы. Это промо-анимация механизма действия с сайта, посвященного Арбидолу® —

Однако, научная гипотеза - это одно, а подтвержденная клиническая эффективность - это другое. Арбидол® в нашей стране зарегистрировали еще в 1988 году, когда у нас еще никто понятия не имел, что такое качественная клиническая практика и принципы доказательной медицины.

В 90е и нулевые годы Арбидолу® было посвящено много исследований, однако, все они не отвечали международным стандартам лекарственной индустрии. Из-за этого, любые заявления относительно эффективности этого лекарства неизменно встречали скепсис, причем как со стороны потенциальных покупателей, так и со стороны медицинских экспертов.

Я специально использовал слово «покупатель», потому что, как мне кажется, мы забываем, что лекарства — это такой же продукт, как и любой другой, и мы вправе предъявлять к нему свои требования, в частности мы можем требоваться доказательств его эффективности и безопасности, а за отсутствие оных наказывать производителя рублем, просто не покупая лекарства с недоказанной эффективностью.

Пока что мы скорее относимся к спорным вопросам эффективности лекарств с какой-то религиозностью, что ли. О чем бы ни шел спор, об интерферонах, гомеопатии, Арбидоле® и любых других горячих темах, наши граждане неизменно делятся на тех, кто ВЕРИТ и тех, кто НЕ ВЕРИТ. Про деньги почему-то разговор почти никогда не идет.

Давайте попробуем взглянуть на Арбидол® иначе. Есть производитель, Фармстандарт, который предлагает нам, обычным гражданам, купить его продукт. Обоснование к покупке можно посмотреть в инструкции к препарату - в разделе «Показания к применению».

Для меня критерием того, следует ли применять препарат для лечения пациентов с определенным недугом, служат только лишь результаты контролируемых клинических исследований высокого качества, а также мета-анализы таких исследований . Я не верю ни в ощущения, ни в рекомендации знакомых, ни в экспертные мнения врачей. Не верю по той простой причине, что уважаю науку, без которой у нас бы сейчас и пенициллина не было, не то, что Арбидола®. Именно науке мы обязаны тем, что обсуждаем сейчас лекарства от простуды, а не от чумы, натуральной оспы или проказы.

Итак, я, как покупатель, хочу, чтобы Фармстандарт доказал мне, используя современную научную методологию, что мне имеет смысл купить Арбидол®, чтобы облегчить свое состояние при гриппе или ОРВИ (остальные показания пока оставим за скобками) . С 2010 года Министерство Здравоохранения РФ законом от 12 апреля 2010 года, надо отдать ему должное, обязало всех производителей доказывать эффективность и безопасность новых лекарственных препаратов в клинических исследованиях, проводимых по стандартам ICH GCP.

Несмотря на то, что Арбидол® уже давно на нашем рынке, Фармстандарт решил провести качественное клиническое исследование IV фазы (пост-маркетинговое) АРБИТР , которое бы сравнило эффекты Арбидола® и плацебо у пациентов с гриппом и ОРВИ, и доказало бы эффективность их препарата по международным стандартам.

АРБИТР - это двойное-слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, много-центровое исследование. По этим характеристикам исследование соответствует международному стандарту индустрии. Набор пациентов начался в 2012 году и до сих пор продолжается. На сентябрь 2014 года было включено 448 пациентов из 850 запланированных. В исследовании участвуют только российские центры - 15 медицинских учреждений в 11 городах России.

АРБИТР зарегистрирован в системе clinicaltrials.gov. Его номер - NCT01651663, однако последний раз информация об исследовании обновлялась только в июле 2013 года, и сейчас статус проекта в этой базе данных - “ Unknown” .

Весной 2015 года в журнале Терапевтический Архив была опубликована статья «Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа: промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР» .

Из статьи мы узнаем, что в АРБИТР включают пациентов, которые соответствуют таким критериям:

Возраст от 18 до 65 лет
Неосложненная форма гриппа или ОРВИ
Не более 36 часов от момента появления первых симптомов
Температура тела 38 0 С и более
Как минимум один катаральный симптом (кашель, боль в горле, заложенность носа)
Как минимум один симптом интоксикации (головная боль, слабость, боль в мышцах, озноб)
Пациентов, получивших сезонную вакцину от гриппа, не включали

Тех, кто подходил по критериям, рандомизировали в две группы:

Арбидол®, 200 мг 4 раза в день, в течение 5 дней
Плацебо по той же схеме

Дополнительно к основному лечению пациентам было разрешено принимать жаропонижающие сосудосуживающие и муколитические препараты. Обратите внимание на это условие - в конце поста я его прокомментирую.

В статье сказано, что на сентябрь 2014 года исследование набрало 448 пациентов, однако в статье (внимание!) приведены результаты оценки эффективности только у тех пациентов, у кого был заподозрен или подтвержден грипп. Таких пациентов было только 119. Таким образом, все, что мы узнаем из статьи, получено только у 119 пациентов с предположительным или подтвержденным гриппом. Остальные 329 пациентов, у которых, видимо, были другие ОРВИ, в анализ не вошли, и мы про них ничего не знаем .

Диагноз «предположительный грипп» ставили тем пациентам, у которых была характерная для гриппа клиническая картина (высокая температура, преобладание интоксикации над катаральными симптомами и так далее) , но не был выявлен вирус в мазках и носо- и ротоглотки. «Подтвержденным» грипп считали у тех пациентов, у кого вирус гриппа в мазках из носо- и ротоглотки подтверждали полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Для простоты изложения я буду всех этих пациентов называть пациентами с гриппом, а там, где будет необходимо, уточню - идет речь о всех или только пациентах с ПЦР-подтвержденной инфекцией.

Как оценивали эффективность Арбидола®?

В течение 19 дней от начала лечения все пациенты 2 раза в сутки должны были оценить у себя тяжесть основных симптомов заболевания:

Катаральные симптомы
- Кашель
- Заложенность носа
- Боль в горле

Симптомы интоксикации
- Слабость
- Головная боль
- Боли в мышцах
- Озноб

Каждому симптому пациенты ставили баллы:

0 баллов - симптом отсутствует
1 балл - симптом есть, легкая степень
2 балла - симптом есть, средняя степень
3 балла - симптом есть, выражен сильно

Помимо этого, два раза в сутки пациенты измеряли у себя температуру в подмышечной впадине. Все эти данные они ежедневно записывали в дневники пациентов. На первый, 3й и 19й дни лечения (а также с 4го по 8й дни в случае подтвержденного гриппа) пациенты приходили в свой исследовательский центр, и врачи регистрировали их жалобы, проверяли заполнение дневников и брали мазки из носо- и ротоглотки.

В исследовании было три критерия эффективности:

Процент пациентов в каждой группе, у которых заболевание протекало в «легкой форме»
Скорость исчезновения симптомов
Прекращение выделения вируса гриппа на 4 день лечения (только у пациентов с подтвержденным гриппом)

Что такое «легкая форма заболевания»?

Это нужно постараться понять, так как очень часто производители лекарств, маркетологи и промотирующие лекарства врачи используют эту формулу: «Не вылечит совсем, но болезнь будет протекать легче» . Я, как покупатель, хочу точно знать, что это означает, и каковы шансы, что будет именно так, если начну принимать лекарство.

В каждом исследовании «легкая степень» кодируется по-своему. Давайте разберемся, что имели в виду автора АРБИТРа. Каждый пациент должен был оценить 7 симптомов своего заболевания по шкале от 0 до 3. «Легкость» и «тяжесть» заболевания оценивали только в течение первых трех суток от начала лечения - это то время, когда пациенты с гриппом особенно плохо себя чувствуют, и именно в это время им хочется улучшить свое состояние.

Итак, каждый день, два раза в день, пациент ставит баллы каждому из своих 7 симптомов. Если сложить баллы за каждый симптом, то получится сумма баллов, характеризующая состояние пациента утром или вечером соответствующего дня. Исследователи выписывали эти суммы для каждого пациента, для шести временных точек: первый день утро, первый день вечер, второй день утро, второй день вечер, третий день утро и третий день вечер. Получилось 6 столбиков по 119 значений сумм в каждом.

Дальше для каждой временной точки они посчитали медианное значение сумм. Медиана - это число, которое разделяет всю выборку чисел, расставленных в столбике в порядке возрастания или убывания, пополам, то есть половина всех чисел находится выше медианы, а другая половина ниже.

Чтобы не зажевать этот момент, разберем понятие «медианы» на адаптированном высказывании Марка Твена о статистике.

Представьте четырех человек в купе поезда. У пассажира «А» есть 10 долларов, у «Б» — 20, у «В» — 30, у «Г» — 1000 долларов. Можно посчитать сколько денег у «среднего» пассажира в купе. Для этого нужно сложить 10, 20, 30 и 1000 и потом поделить на 4. Получится, что у среднего пассажира - 265 долларов.

Такой подход использует наше правительство, когда считает «средние зарплаты» по стране, складывая оклады учителей и президентов национальных корпораций. В клинических исследованиях чаще используется медианное значение, так как оно дает более корректное представление о выборке и удаляет эффект очень больших и очень маленьких значений.

Если выписать деньги пассажиров в столбик по возрастанию -

10 долларов

то видно, что величина, которая делит этот столбик пополам, находится между 20 и 30. Медианное значение в данном случае - 25, то есть простое среднее двух чисел, между которыми проходит медиана. У половины пассажиров в купе меньше 25 долларов, а у другой половины - больше.

Возвращаемся к оценке тяжести симптомов. Исследователи считают медианное значение 119 сумм баллов тяжести симптомов в конкретную временную точку (утро или вечер одного из трех первых дней) . Получается некое значение, скажем 13-14 баллов (напоминаю, что максимум - 21 балл) .

Так вот - у тех, пациентов, у кого сумма баллов получилась меньше медианы, заболевание протекало «легко», а у тех, у кого больше, — «тяжело». Остается посчитать - у кого заболевание чаще протекает в легкой форме у пациентов из группы Арбидола® или у пациентов из группы плацебо.

Я попытался схематично изобразить то, как выглядит этот анализ -

Это не результаты из исследования, это просто схема, поясняющая мои слова!

Анализ 119 пациентов показал, что в первые три дня лечения:

Пациенты из группы Арбидола® во всех шести временных точках чаще отмечали более легкое течение симптомов, чем пациенты из группы плацебо, однако достоверная разница между группами была показана только в трех точках:

Через 12 часов 56.5% пациентов на Арбидоле® против 36.8% пациентов на плацебо отмечали более легкое течение заболевания.
Через 24 часа соотношение было - 66.1% на Арбидоле® против 47.4% на плацебо
Через 36 часов - 56.1% против 45.6% соответственно.

Что означают эти проценты для покупателя? Это шансы болеть гриппом легче, чем те, кто не станет применять это лекарство. Вот, например, у пациента, получающего плацебо, шансы на легкую степень тяжести симптомов через 12 часов после начала приема плацебо, составили 36.8%, а у пациента, принимающего Арбидол® — шанс болеть легче был 56.5%.

Вот этот увеличенный по сравнению с плацебо шанс - и есть тот самый эффект, который мы покупаем за деньги. То есть мы доплачиваем за то, чтобы наш шанс был не 36.8%, а 56.5%. На минуточку задумайтесь об этом. После 36 часов лечения статистически достоверной разницы между группами уже не было.

Как менялась длительность заболевания?

Это второй критерий эффективности, использованный в исследовании. Он тоже важен для покупателей, так как помимо самочувствия в первые дни болезни, им еще нужно знать - когда они выйдут на работу или успеют ли они выздороветь к отпуску.

Об окончании заболевания судили по снижению интенсивности симптомов. Заболевание считалось почти завершенным, когда пациент ставил за каждый симптом не больше 1 балла, а температура держалась ниже 37.2 0 С. Временные точки в этом анализе были такие: 0 часов, 12 часов, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 и 120. В каждой временной точке исследователи считали какой процент пациентов из группы Арбидола® и какой процент пациентов из группы плацебо «выздоравливал» до указанных значений.

Максимальный шанс, достоверно отличавшийся от плацебо, был на вторые с половиной сутки лечения - 17.7% на Арбидоле® против 5.2% на плацебо. В первые двое суток процент «почти выздоровевших» пациентов тоже был достоверно выше в группе Арбидола®, чем в группе плацебо - 3.2% против 0% (24 часа) и 12.9% против 3.5% (48 часов) .

Во всех остальных временных точках процент пациентов с разрешившимися симптомами был выше в группе Арбидола®, чем в группе плацебо, но достоверной эта разница больше нигде не была. Обычно грипп активно протекает 3-5 дней, а потом симптомы идут на убыль. Через 5 дней группа плацебо догнала Арбидол® по процентам «почти выздоровевших» — 75.8% против 73.7%.

Выделение вируса гриппа

Исследователи хотели также посмотреть, как скажется лечение Арбидолом® на выделении вируса со слизистых носо- и ротоглотки заболевших и у какого процента пациентов с подтвержденным гриппом вирус исчез со слизистых через 4 дня от начала лечения.

Были проанализированы мазки 16 пациентов из группы Арбидола® и 17 пациентов из группы плацебо. В группе Арбидола® на 4 день лечения у 75% пациентов (у 12 из 16) была подтверждена элиминация вируса в мазках из рото- и носоглотки. В группе плацебо этот эффект был достигнут у 47% пациентов (у 8 из 17) . Разница между группами по этому параметру была статистически достоверной.

Теперь подведем итоги того, что мы узнали из статьи

Больные гриппом, начавшие принимать Арбидол® в течение 36 часов от первых симптомов, могут рассчитывать на более легкое течение в следующих полутора дней. Шанс на легкое течение незначительно, но достоверно выше, чем при применении плацебо.

Подавляющее большинство больных гриппом, принимающих Арбидол®, будут болеть столько же дней, сколько и пациенты, получающие плацебо. Однако, в первые 2-3 суток лечения Арбидол® на 10%-12% повышает шанс на досрочное выздоровление, по сравнению с плацебо.

У больных гриппом, получающих Арбидол®, есть повышенный шанс на элиминацию вируса со слизистых к 4му дню лечения - 75% против 47% на плацебо.

Это все. В статье есть еще дополнительный анализы протекания отдельно катаральных симптомов и симптомов интоксикации, а также сравнение всех пациентов с гриппом против тех, у кого грипп был подтвержден лабораторно.

Вы можете изучить это самостоятельно в оригинальной статье. Я там для себя ничего интересного не нашел, кроме того, что Арбидол® чуть лучше проявил себя у тех пациентов, у кого на самом деле был подтвержден грипп. Пока это оставлю без комментариев.

Напоминаю, что это промежуточный отчет об эффективности, а полный мы видимо получим после того, как будет закончен набор всех пациентов. Тем не менее, уже сейчас мы можем использовать эту информацию для принятия решения о покупке и применении препарата Арбидол®.

Мои замечания и комментарии к исследованию АРБИТР:

Насколько я понимаю, это первое плацебо-контролируемое двойное-слепое многоцентровое клиническое исследование Арбидола®. Это очень хорошо, что его все-таки начали. Было бы правильнее провести его не только в России, а еще и в нескольких европейских странах для исключения всяческого субъективизма. Так, например, в регистрационном исследовании Tamiflu® в Европе участвовали 120 центров из 10 стран, а у нас 15 из одной. Но это только пожелание.
Статья упоминает 448 пациентов, включенных в исследование на сентябрь 2014 года. В анализ включены только 119 пациентов с гриппом. Остальные, как я понимаю, это пациенты с ОРВИ. Почему нет статьи, описывающей эффективность Арбидола® у пациентов с ОРВИ? Может быть, такая статья планируется? Арбидол® рекомендован для лечения таких пациентов, но пока что я не видел никаких доказательств его эффективности в этом показании.
119 пациентов с гриппом - это очень мало. В регистрационные исследования Tamiflu® были включены 849 пациентов с подтвержденным гриппом. В любом случае, нужно ждать окончания набора пациентов и публикации финальных результатов.
Меня смутило то, что пациентам разрешали применять симптоматическое лечение (жаропонижающие, муколитики и сосудосуживающие) , но их применение никак не было отражено в обсуждении результатов. Между тем, применение ибупрофена каждые 8 часов в течение первых трех дней заболевания может очень сильно «затереть» картину заболевания и сказаться на интерпретации эффективности препарата. Надеюсь, что при обсуждении финальных результатов этот вопрос не обойдут.

Как бы там ни было, на мой взгляд, лучшее в исследовании АРБИТР - это сам факт того, что оно состоялось. Очень надеюсь, что подобные исследования ждут и другие бестселлеры нашей аптечной сети. И уж, как минимум, все новые отечественные препараты пойдут через обязательный фильтр хороших клинических исследований.

Этот пост начинает новую рубрику - Досье. В постах этой рубрики я буду рассказывать про лекарственные препараты и комментировать результаты клинических исследований и особенности их дизайна.

Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах

Вот уже несколько лет одним из самых продаваемых в России противовирусных препаратов остаётся "Арбидол". Он даже популярнее, чем средства для повышения потенции. Если верить инструкции к лекарству, в 2012 году граждане нашей страны скупили его упаковок на 5 миллиардов рублей.

Его действующее вещество, умифеновир, синтезировали советские фармакологи из Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. Серго Орджоникидзе (сейчас ОАО "ЦХЛС-ВНИХФИ" в Москве) и ещё нескольких научных институто в в 1974 году. Продавать его как лекарство стали в 1988-м. Несмотря на столь почтенный возраст препарата, его эффективность проверяли только в СССР и Китае.

Наша страна во многих смыслах отличается от других. К сожалению, смыслы эти не всегда позитивные. В случае с лекарствами дело в том, что у нас плохо контролируется, какие препараты выходят на рынок. Если в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (The Food and Drug Administration) тщательно следит за тем, какие препараты выходят на рынок, то у нас даже эксперты не могут разобраться, по каким правилам регистрируются лекарства. В России, в отличие от других стран, большинство лекарств продаётся без рецепта. И имеется огромное количество лекарств, эффективность которых толком не проверяли. В число таких препаратов входит и "Арбидол".

По современным правилам разработки лекарств, сначала надо понять, как молекула потенциального действующего вещества ведёт себя "в пробирке", с чем она реагирует, а с чем нет. Потом нужно протестировать её действие на культуры клеток. Следующий этап - животные. Обычно первыми используют мышей и крыс, потом - нечеловекообразных обезьян, например макак. На животных проверяют, какую максимальную дозу потенциального лекарства может выдержать организм, не ядовито ли оно в небольших дозах и какие побочные эффекты даёт.

Если вещество проходит доклинические испытания, его ждут испытания клинические, на сей раз на людях. Здоровые добровольцы некоторое время применяют потенциальное лекарство, чтобы ещё раз проверить его на вероятные побочные эффекты. Кроме того, вещество дают сотням больных и смотрят, насколько эффективнее оно справляется с болезнью по сравнению с "пустышкой" - плацебо. Если потенциальное лекарство оказывается достаточно эффективным и безопасным для людей, его разработчики могут рассчитывать на то, что их детище появится в аптеках. И даже после старта продаж лекарства его продолжают проверять в так называемых постмаркетинговых исследованиях. Люди, принимавшие новое средство, могут сообщить о его эффектах - как плохих, так и хороших - производителю.

В случае "Арбидола" всё происходит, по сути, в обратном порядке. Хотя в самой большой стране мира это самый продаваемый противовирусный препарат, ничего конкретного про эффективность этого средства не известно. На главной странице сайта, посвящённого "Арбидолу", большими буквами написано: "Всемирная организация здравоохранения включила "Арбидол" в перечень препаратов, обладающих прямым противовирусным действием".

Под этой надписью есть ссылка на сайт ВОЗ, где якобы так говорится. На поверку оказывается, что смысл действия ВОЗ был несколько другим. Умифеновиру присвоили отдельный код в международной классификации лекарств ATX . Эта система существует, чтобы было удобнее собирать информацию об использовании различных препаратов. Если вещество имеет код ATX, это не значит, что его эффективность или безопасность доказаны. По сути, занесение лекарства в ATX - признание того, что оно существует и используется, не более того.

Ну а поиск статей о клинических исследованиях умифеновира в крупнейшей базе научных статей по медицине PubMed выдаёт невразумительные результаты. По сути, за неполные 30 лет продажи "Арбидола" его "проверяли на вшивость" всего дважды, притом один раз - в Китае. Статья об этом вышла на китайском языке . Второе исследование проводят сейчас в России, и его окончательные результаты пока не известны. О нём - чуть ниже.

Зато в последние два года появилось несколько публикаций зарубежных учёных, которые наконец-то раскрывают потенциальный механизм действия умифеновира. Вообще говоря, с таких исследований и надо было начинать, и не где-то за океаном, а у нас, ведь наши же соотечественники данный препарат и разработали.

Потерянная резолюция

Не так давно русскоязычные медиа и соцсети шумели по поводу Меморандума о лженаучности гомеопатии , который разработала Комиссия по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований при президиуме РАН . Его авторы просят Минздрав " пересмотреть в свете актуальных научных данных принятые более 20 лет назад без достаточных оснований решения о внедрении гомеопатии в систему российского здравоохранения" и "вывести гомеопатические препараты из медицинского употребления в государственных и муниципальных лечебных учреждениях" . Фейсбук-споры выявили много скрытых любителей гомеопатии и поссорили немало добрых друзей.

Однако мало кто помнит, что десять лет назад, в марте 2007 года, похожий документ составили в Академии медицинских наук (РАМН). В резолюции заседания президиума формулярного комитета РАМН от 16 марта 2007 года говорилось: "Формулярный комитет РАМН, поддерживая необходимость экстренных мер, предпринимаемых Правительством Российской Федерации по нормализации ситуации с лекарственным обеспечением населения страны, и осознавая свою сопричастность проблеме лекарственного обеспечения, предлагает:

Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО (дополнительного лекарственного обеспечения. - Прим. ред. ), устаревшие препараты с недоказанной эффективностью - церебролизин, триметазидин, хондроитинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокордин и др., в том числе отпускаемые без рецепта".

Помимо этого пункта в резолюции было ещё несколько, но тот, что процитирован выше, нам особенно важен. В нём говорилось, что медики предложили перестать выдавать "Арбидол", а также ноотропы и некоторые средства против нарушений работы сердца в рамках программы, обеспечивающей лекарствами льготников. Это не означало, что все перечисленные лекарства надо изъять из аптек, но кое на что указывало, а именно на недостаток сведений об эффективности всех этих препаратов. А неработающие лекарства сродни гомеопатии, только ещё хуже: их признаёт официальная медицина, их не выделяют как лженауку. То есть у "обычного пользователя", приходящего к врачу, эти препараты не вызывают никаких подозрений в отличие от сахарных шариков.

В списках средств для дополнительного лекарственного обеспечения за 2016 год числятся и пирацетам, и винпоцетин, и инозин, и церебролизин - средства для улучшения работы мозга. (Кстати, Лайф писал о неэффективности ноотропов в статье " ). Так что резолюция не произвела фармацевтической революции в России.

Никуда не делся и умифеновир. Его пребыванию в списке лекарств для льготников недавно нашли оправдание: результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР . Доктор медицинских наук, профессор Павел Воробьев, заместитель председателя формулярного комитета РАМН - того самого, что выдвинул резолюцию - в 2015 году в интервью "Московскому комсомольцу" отметил : "Противовирусные средства тоже бывают разные. По некоторым препаратам существует доказательная база. Например, появилось российское исследование АРБИТР, которое демонстрирует эффективность "Арбидола" в ряде случаев". Самое время разобраться, что это за исследование и что оно показало в отношении умифеновира, и показало ли вообще.

Рассудит АРБИТР?

Расшифруем, что означают слова "многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование". Под "многоцентровым" имеется в виду, что сразу в несколько медицинских исследовательских учреждений приходят больные, в нашем случае больные гриппом. "Двойное слепое исследование" предполагает, что никто не знает, кому дают настоящее лекарство, - ни пациенты, ни врачи. Ведь иначе все будут думать, что исследуемое лекарство окажется эффективнее "пустышки", а на деле так случается не всегда.

Итак, клиническое испытание эффективности "Арбидола" с двусмысленным названием АРБИТР началось в 2011 году. Информация о нём есть даже в американском реестре клинических испытаний на сайте clinicaltrials.gov. Правда, она не обновлялась с 2013 года. На российском сайте реестра лекарственных средств данных побольше . Там указано, что АРБИТР до сих пор идёт и закончится только 30 июня 2017 года. Соответственно, надо будет ещё около года ждать, пока результаты исследования обработают и выпустят по ним отчёты и научные статьи. Тогда-то можно будет понять, так ли эффективен "Арбидол", как про него пишут производители.

Но, вообще говоря, предварительные результаты АРБИТРа уже известны. Их опубликовали в 2015 году в журнале "Терапевтический архив". Всего в нём тогда успело поучаствовать 293 пациента с гриппом, но данные клинических испытаний анализировали не для всех, а только для 119. Из них только у 45 заражение вирусом гриппа подтвердили лабораторными анализами, а у остальных 74 вывод сделали на основании симптомов. Так что в их случае это мог быть и не грипп вовсе, а некая абстрактная ОРВИ.

Результаты вроде бы неплохие: "Через 60 часов после начала терапии разрешение всех симптомов лабораторно подтверждённого гриппа отмечалось у 23,8 процента пациентов, получавших терапию умифеновиром, что в 5,7 раза превышало аналогичный показатель в группе плацебо, который был равен 4,2% (p<0,05). Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа, что, в частности, проявлялось уменьшением числа пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось на четвёртые сутки и более (25% в основной группе против 53% пациентов в контрольной группе; p<0,05)".

В общем, если принимать умифеновир, время болезни вроде как уменьшается. Но это только предварительные результаты, испытуемых должно было быть минимум в два раза больше. А к методике проведения исследования у профессиональных врачей есть вопросы . И вишенка на торте: большинство авторов АРБИТРа - сотрудники компаний, производящих "Арбидол" и его аналоги. А это даёт повод сомневаться в его непредвзятости.

Механизм действия

Чтобы понять, насколько вещество эффективно, нужно осознавать, с чем именно оно реагирует, на что конкретно действует.

По заверениям разработчиков, умифеновир уникален тем, что соединяется с гемагглютинином - белком на поверхности оболочки вируса гриппа, обеспечивающим прикрепление вирусной частицы к мембранам внутри клетки-жертвы. То есть, по идее, "Арбидол" должен мешать вирусам прикрепляться к внутренним мембранам клеток и высвобождать свой генетический материал, чтобы "молекулярные машины" клетки начинали, сами того не ведая, производить вирусные белки.

Гены гемагглютининов постоянно мутируют, и именно поэтому вакцины против гриппа не обладают стопроцентной эффективностью и их нужно регулярно менять. Они дают иммунитет против определённых штаммов гриппа - тех, строение гемагглютининов которых известно. А оно тем не менее постоянно меняется. По всей видимости, чтобы умифеновир работал, нужно, чтобы он соединялся с тем участком молекулы гемагглютинина, который реже всего меняется в результате мутаций соответствующего гена (разные участки белка и соответствующего ему гена меняются с разной частотой).

Чтобы проверить, как взаимодействует умифеновир с поверхностью вируса и взаимодействует ли он с ней вообще, нужно получить кристалл, в котором главный компонент "Арбидола" и гемагглютинин находятся вместе, как говорят химики, в комплексе. И вот в конце 2016 года он был получен, о чём сообщается в научной статье в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences . Умифеновир связывали с двумя гемагглютининами - от штамма H3N2 пандемии 1968 года и от штамма пандемии 2013 года. В обоих случаях он заставлял белки вируса "замереть" в таком состоянии, в котором они не могли обеспечить слипание вирусных частиц с мембранами клеток-жертв.

Из полученных данных авторы заключили, что расшифровка кристаллической структуры комплекса умифеновира с гемагглютинином позволит понять, как разрабатывать новые противовирусные вещества и, в частности, лекарства, которые мешают вирусам гриппа размножаться в клетках человека и животных.

Что интересно, исследование провели не в России и не в Китае, а в США. В заголовке статьи присутствует коммерческое название лекарства, а не его действующего вещества. Тем не менее, насколько известно журналу, авторов исследования не финансировали никакие фармацевтические компании. Деньги на эксперименты давали государственные структуры США и Швейцарии.

В другой работе , выполненной в Испании, исследовали, как молекулы умифеновира в разных состояниях подходят к внутренним мембранам клетки и как они располагаются - параллельно им или перпендикулярно. Эта информация не столь важна для покупателя лекарства, но она позволяет предположить, что его действующее вещество и впрямь на что-то в организме действует. Можно ещё привести несколько похожих примеров. Но дело в том, что действие вещества "в пробирке" и в организме больного могут сильно отличаться. Поэтому приоритет по ценности, конечно, за АРБИТРом, так как условия его проведения максимально близки к жизни.

Жаль, конечно, что сначала лекарство выпускают в аптеки и рекомендуют применять пациентам, а только потом уже думают, работает ли оно.

Несмотря на то, что простуду и грипп пациенты часто пытаются лечить самостоятельно, врачи регулярно предупреждают об опасности такой практики. Специалисты рекомендуют препараты прямого противовирусного действия, например, Арбидол. И выбор их обоснован.

Преперат Арбидол: отзывы врачей и специалистов о препарате

Бытует мнение, что простуду и грипп можно вовсе не лечить либо обходиться «народными средствами» - ведь в любом случае заболевание протекает всего около 7 дней. С этим в корне не согласны врачи. Во-первых, есть средства, которые доказано ускоряют выздоровление, во-вторых, заболевание протекает в более легкой форме и, в-третьих, что является очень важным, заметно снижается риск развития осложнений. Интересно, какие имеются про Арбидол отзывы специалистов.

Почему, по мнению врачей, не стоит пренебрегать препаратами с прямым противовирусным действием, в частности - Арбидолом.

Во-первых, клиническая эффективность Арбидола уже давно подтверждена как зарубежными, так и отечественными исследованиями. Например, в 2013 году Всемирная Организация здравоохранения внесла препарат в Анатомо-терапевтическо-химическую классификацию под кодом JO5AX13, класс - противовирусный препарат прямого действия. Помимо этого, Арбидол постоянно исследуется в ведущих лабораториях США, Австрии, Великобритании, Франции, Китая и др.

Обзорная работа «Arbidol asabroad-spectrumantiviral: anupdate» от франко-американской группы подтвердила в 2015 году эффективность препарата против широкого спектра вирусов. В англоязычной базе данных публикаций по медицинской и биологической тематик PubMed в сентябре 2017 года содержится более ста десяти работ, посвященных исследованиям эффективности Арбидола invitro. Эти исследования в подавляющем числе подтверждают специфическую фармакологическую активность препарата.

Калифорнийский научно-исследовательский институт Скриппса (TSRI) в конце 2016 года опубликовал работу с выводами об эффективности действующего вещества умифеновира против гриппа за счёт связывания с белком оболочки вируса.

Что касается отечественных работ, то наиболее известным и значимым является исследование «Арбитр» - двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. В 2015 году были опубликованы результаты, доказывающие эффективность Арбидола: более легкое течение заболевания, предупреждение возможных осложнений и более высокие шансы на досрочное выздоровление.

Описание препарата

Арбидол - препарат прямого противовирусного действия, активность которого доказана против множества разных вирусов, вызывающих грипп и ОРВИ. Препарат действует против вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, энтеровирусов, включая Коксаки, ротовируса и многих других. Арбидол известен давно, но только в последнее десятилетие ученые открыли его заново, изучили механизм действия и открыли новые эффекты во влиянии на больных гриппом и ОРВИ. Арбидол доказанно сокращает период выздоровления при гриппе на срок до 2-х дней, облегчает состояние пациентов (уменьшается чувство интоксикации, снижается головная боль, жар) и, главное, снижает риск развития осложнений, таких как пневмония - на 96%, отит - на 77%, бронхит - на 89%. Главное условие достижения хороших результатов в лечении - это своевременный прием препарата и соблюдение курса лечения и дозировок.

Отзывы о препарате Арбидол

Какие отзывы врачей про Арбидол? Их мнение очень важно, т.к. они наблюдают пациентов и отслеживают эффективность лечения, опираясь на статистические данные.

Отзывы врачей о Арбидоле

Мария П., терапевт, г Москва

«Когда начинается эпидемия гриппа, и фигурирует вирус «свиного» гриппа, никто из пациентов не отказывается получать назначения Арбидола, все понимаю т важность лечения, пациенты соблюдают курс, постельный режим и выздоравливают своевременно и без осложнений»

Елена О., инфекционист г СПб

«Когда идет рост сезонной заболеваемости, я рекомендую терапевтам назначать препараты прямого противовирусного действия, ведь они не только помогают больным, но и снижают риск заражения тех, кто был в контакте с заболевшим. Про Аарбидол отзывы врачей терапевтов слышу самые хорошие»

Оксана Ш, терапевт, г. Красноярск

«Я часто веду пациентов, которые заболевают и первые 2 дня надеются на выздоровление, не принимая никакого лечения. Часто потом развиваются осложнения. Я стараюсь сразу назначать Арбидол. Тогда все проходит нормально, конечно, в зависимости от особенностей пациента»

Ирина В., педиатр, г Краснодар

«Когда появилась суспензия Арбидола, стало легче вести маленьких пациентов: им можно препарат уже с 2х лет. Конечно, приходится объяснять маме, что этот препарат - лекарство, и не очень вкусное, надо стараться дать лекарство малышу, соблюдать кратность приема и курс лечения».

Вера Щ., пульмонолог, г. Долгопрудный

«К сожалению, я часто встречаюсь уже с последствиями неправильного лечения: часто при гриппе развивается вирусная или бактериальная пневмония. Приходится применять противовирусные препараты, комплексное лечение. Если бы пациенты сразу принимали, например, Арбидол, при начале заболевания гриппом, они бы не попадали к нам в стационар»

Марина В., терапевт г. Самара

«Я применяю разные препараты, но вот заметила, что после приема иммуномодуляторов, пациенты выздоравливают, однако начинают чаще болеть. Теперь я применяю Арбидол и Тамифлю - это противовирусные настоящие, они признаны ВОЗ, и их рекомендует Минздрав. Я вижу, что они работают должным образом»

Алина К., г. Химки, педиатр

«Арбидол назначаю со студенческой скамьи. Тогда, по сути, и выбора другого не было. Сейчас препаратов разных множество, но я доверю тем лекарствам, с которыми работаю давно, у которых мало побочных эффектов, которые хорошо переносятся и помогают моим пациентам быстро»

Наталья П., г Пермь, педиатр

«Считаю, что применять иммуномодуляторы у детей при простуде и гриппе нецелесообразно. Ведь причина ОРВИ - вирусы, здесь нужны препараты, действующие прямо на вирус. Таких препаратов реально мало. Если я уверена, что у ребенка - грипп, назначаю тамифлю, а если это больше похоже на ОРВИ - тогда, конечно, Арбидол, у него широкий спектр действия.»

Анна З., г Уфа, терапевт

«Многие пациенты жалуются, что Арбидол им не помогает. Когда начинаешь разбираться, сталкиваешься с ситуацией, когда пациенты ожидают быстрого снижения температуры, а этого не происходит, ведь Арбидол не обладает жаропонижающим эффектом. Его главное действие - противовирусное, и снижение риска развития осложнений гриппа, ведь это самое страшное - пневмония, бронхиты, менингиты, поражения почек.»

Алла У., кардиолог

«Казалось бы, кардиология далека от проблем гриппа, но это не так. Наши пациенты составляют так называемые группы риска, у которых осложнения гриппа развиваются быстрее и чаще, чем у других пациентов. Вирус гриппа поражает мелкие сосуды и может провоцировать обострение основного заболевания, гипертонический криз, ишемию сердца. Нашим пациентам обязательно показана вакцинация, а если они такую не получили, им необходимо применять противовирусные, например Арбидол или Тамифлю.

Похожие статьи: